Afin de comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies innovantes, Gustave Roussy a lancé le programme médico-scientifique Unlock dans le cadre de son Projet Stratégique Institutionnel 2020-2030. Ce programme vise la compréhension de ces mécanismes et l’identification de nouvelles cibles afin d’élaborer des stratégies médicales pour prévenir ou contourner ces mécanismes.
Chez certains patients, la thérapie prescrite contre la maladie se révèle inefficace d’emblée. On parle alors de résistance "primaire" ou de résistance d’emblée au traitement. D’autres patients vont, en revanche, tirer un bénéfice thérapeutique immédiat. Cependant, il n’est pas rare que la maladie réapparaisse ou se remette à progresser après quelques semaines, mois ou années de traitement. Cela signifie que le médicament n’est plus efficace pour contrer la maladie. On parle alors de résistance "secondaire" ou "acquise" au traitement.
La résistance est un enjeu majeur dans la prise en charge des patients atteints de cancer car, même si les stratégies thérapeutiques sont efficaces initialement en réduisant la taille des cellules tumorales ou détruisant complètement les lésions, les cellules cancéreuses mettent en œuvre des mécanismes conduisant à leur réapparition ou leur prolifération.
Les explications en vidéos
Comprendre le phénomène de résistance tumorale
Si les mécanismes de résistance sont multiples et divers, il a été établi qu’ils sont multifactoriels, autant liés aux cellules tumorales qu’à leur environnement (vaisseaux sanguins, système immunitaire, cellules stromales, …). Il est donc nécessaire de développer une approche globale pour appréhender les différentes composantes de la tumeur afin d’élucider la résistance aux thérapies innovantes.
C’est pourquoi Gustave Roussy développe un programme dédié à la résistance tumorale aux traitements innovants, dans le cadre de son projet stratégique institutionnel 2020-2030.
Le programme Unlock a pour objectif de décrypter et découvrir des mécanismes génétiques et non-génétiques de résistance aux thérapies innovantes. Porté par Luc Friboulet, chercheur, et le Dr Yohann Loriot, oncologue médical, le programme se fonde sur l’étude MATCH-R, ouverte en 2014 à Gustave Roussy, visant à identifier les mécanismes cellulaires impliqués dans la résistance aux thérapies ciblées utilisées en cancérologie. Les biopsies de patients ayant développé une résistance acquise ont été recueillies, dans le cadre de cet essai, puis analysées par différentes méthodes afin de générer un maximum de connaissances.
Modéliser la résistance grâce à un grand nombre d'échantillons
L’une des premières approches méthodologiques du programme Unlock est l’évaluation, par les médecins des départements de Médecine Oncologique (DMO) et d’Innovation Thérapeutique et d’Essais Précoces (DITEP) de Gustave Roussy, de thérapies jugées les plus innovantes ou développées à un stade très précoce avec des patients inclus dans l’étude MATCH-R. L’objectif de cette première étape est d’enrichir la base de MATCH-R en collectant un grand nombre de prélèvements de tumeurs à des moments différents (avant l’initiation du traitement, pendant et après le développement d’une résistance) chez des patients traités avec des thérapies innovantes et susceptibles de développer une forme de résistance. Objectif : travailler sur une base de 1 000 patients.
Connaître la stratégie des tumeurs, à l'échelle unicellulaire et au sein de leur environnement
Les échantillons collectés seront analysés en s’appuyant sur de nouvelles technologies : séquençage unicellulaire, cytométrie spectrale, criblage moléculaire haut-débit, … dans le but d’étudier et de décrypter les mécanismes de résistance déployés à l’échelle d’une cellule tumorale.
Le développement d’avatars, aussi appelés organoïdes permettra d’observer et de comprendre le comportement des cellules cancéreuses et l’adaptation des mécanismes de résistance dans un environnement complexe en 3D. Le programme prévoit en outre de créer une unité de recherche dédiée pour étudier les mécanismes de résistance aux thérapies innovantes évaluées dans les études de phase I.
Proposer de nouvelles options aux patients
Dans les cinq ans suivant le début du programme, en connaissant les différentes stratégies de résistance que les tumeurs développent, le programme Unlock permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de bâtir de nouvelles options de prises en charge pour prévenir ou contourner les mécanismes de résistance.
Le développement des avatars de tumeurs résistantes permettra aussi d’évaluer de manière personnalisée, au laboratoire et avant administration aux patients, les nouveaux médicaments afin d’identifier ceux qui seraient le plus adaptés. Les données collectées seront rassemblées afin de générer un atlas complet de tumeurs résistantes et de faire bénéficier au plus grand nombre ces nouvelles connaissances.
