Epitopes non-conventionnels et réponse immunitaire anti-cancéreuse
Ce groupe de recherche est rattaché à l'UMR 1015 - Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer.
Contexte
L’immunothérapie est actuellement l’une des voies de recherche les plus prometteuses en oncologie. Contrairement aux traitements de références, comme les chimiothérapies, qui ciblent la tumeur dans le but de l’éradiquer, l’immunothérapie consiste à stimuler le système immunitaire par différents traitements afin de lui permettre de combattre les cellules tumorales. Il s’agit donc d’éduquer et de renforcer le système immunitaire face au cancer.
Des anticorps ciblant les points de contrôle immunitaire parviennent aujourd’hui à endiguer la progression de tumeurs extrêmement agressives contre lesquelles il n’y avait, jusqu’alors, que peu de solutions thérapeutiques. L’immunothérapie est donc une arme additionnelle dans l’arsenal thérapeutique des traitements anti-cancéreux.
Les équipes de Gustave Roussy participent activement à l’émergence de l’immunothérapie en travaillant à la fois sur des programmes de recherche fondamentale et clinique.
Résumé du projet
Les stratégies actuelles de lutte contre le cancer, en plus de cibler les cellules cancéreuses elle-même, tendent à mettre à profit le système immunitaire. Afin de l'aider à reconnaitre et combattre la tumeur, il est important d'identifier les antigènes présentés spécifiquement par les cellules cancéreuses. Certains antigènes ont déjà été ciblés dans le cadre de vaccin thérapeutique contre le cancer dans le but de stimuler la reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire.
Cependant, les cellules cancéreuses développent des stratégies de résistance face aux attaques du système immunitaire.
Nous avons récemment reporté le rôle important des PTP dans le déclenchement de l'activation des cellules T CD8 + via une présentation croisée. Depuis lors, il est devenu important pour nous de démontrer comment les PTP peuvent être une source de néo-antigènes pour le développement de vaccins thérapeutiques contre le cancer.
L'une d'entre elles consiste à diminuer le nombre d'antigènes qu'elles présentent à leur surface. Nos récents travaux nous ont permis d'identifier d’une part le répertoire d’antigènes spécifiques présentés par les cellules tumorales encore appelé immunopeptidome et d’autre part un composé naturel permettant d’augmenter la présentation de ces antigènes à la surface des cellules cancéreuses, les rendant ainsi plus détectables.
Dans un projet soutenu par le SATT Paris Saclay, nous avons pu démontrer que la vaccination de souris avec des épitopes non conventionnels, provenant du répertoire d’épitopes retrouvé à la surface cellulaire de cellules cancéreuses, peut induire une activation spécifique des lymphocytes T et un défaut de croissance tumorale. Notre objectif est de développer une plate-forme technologique pour identifier les épitopes tumoraux non conventionnels qui pourront être uniques ou partagés entre différents types de cancers et qui pourront être ciblés dans le contexte de vaccins anticancéreux à base de peptides longs synthétiques.
De plus, nous travaillons étroitement avec une équipe spécialisée dans la chimie de molécules thérapeutiques de la faculté de Chatenay-Malabry afin de modifier ces différents composés naturels pour les rendre les plus efficaces possible dans l’activation de nos défenses contre les cellules cancéreuses. Ces différents composés permettent de modifier l’immunopeptidome à la surface des cellules cancéreuses. En effet, ces traitements permettent de modifier quantitativement certains epitopes à la surface mais surtout qualitativement en permettant la production de nouveaux antigènes (des néo- antigènes) à la surface cellulaire. De ce fait il parait envisageable de pouvoir produire un vaccin anticancéreux à base de ces néo-antigènes.
Nous désirons donc continuer à tester ces nouveaux composés en tant que nouvelles thérapies pouvant réguler positivement la réponse immunitaire anti-cancéreuse
Nous avons déposé un brevet sur l’efficacité de ces composés dans l’amélioration de la réponse immunitaire anti-cancéreuse dans des modèles de souris. Notre but est de développer ces composés pour débuter des phases cliniques dans les meilleurs délais. Pour cela, nous déployons plusieurs méthodes d’analyse afin de mesurer la toxicité des différents composés sur divers modèles tumoraux.
Les principaux Objectifs
Les recherches de l’équipe sur la réponse immunitaire anti-tumorale portent sur :
- La mise au point d’un vaccin anti-cancéreux
- L’identification et le développement de nouveaux composés pouvant améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale.
Pour cela nous devons tout d’abord évaluer ces composés dans un modèle animal (souris), analyser les différents paramètres de toxicité, étudier les paramètres pharmacocinétiques, évaluer la stabilité des molécules, mettre en place la synthèse à grande échelle afin de rentrer en phases cliniques prochainement.
L’objectif in fine est de créer un portefeuille de vaccins peptidiques et de composés chimiques synthétiques anti-cancéreux pour aider le système immunitaire à reconnaitre et éliminer les cellules cancéreuses. L’idée est de créer une start-up avec l’aide de Gustave Roussy Transfert pour développer plus rapidement ces outils.
- Caractère innovant du projet
Développer de meilleurs traitements contre les cancers tels que des vaccins anti-cancéreux composés d’epitopes non-conventionnels associés à de nouveaux traitements chimio-thérapeutiques grâce à la découverte de nouveaux composés synthétiques anti-cancéreux.
- Types de valorisation possibles
Nous avons depuis 2015 publié 3 articles et 4 brevets : un d’entre eux porte sur un vaccin peptidique anti-cancéreux, et trois sur des composés naturels ou synthétiques inhibant un complexe protéique cellulaire, qui pourront être utilisés dans un futur proche comme immunomodulateurs anti-cancéreux.
