UMR 1186 - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie du cancer
Notre laboratoire a mis en évidence des éléments du microenvironnement tumoral (TME) impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire anti-tumorale comme :
- l’influence du TGF-β sur l’expression et l’activation de CD103, et le rôle de cette intégrine dans la rétention et la fonction cytotoxique spécifique des cellules T CD8+ mémoires résidentes (TRM) dans la tumeur,
- le rôle de l’hypoxie, la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et p53 dans la régulation de la susceptibilité des cellules tumorales aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et
- l’impact des mutations dans le gène Von Hippel-Lindau (VHL) dans l’induction de PD-L1 dans les cellules cancéreuses et la résistance aux immunothérapies anti-PD-1. L’objectif de ce programme est de réaliser des nouvelles avancées dans la compréhension des mécanismes associés à la résistance des cellules tumorales aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et aux immunothérapies ciblant les « checkpoints » immunitaires.
Le Thème 1 vise à :
- caractériser les cellules TRM CD4+ résidentes dans la tumeur et déterminer leur rôle dans la régulation de l’immunité anti-tumorale et la réponse à l’immunothérapie dans le cancer pulmonaire humain et des modèles tumoraux de souris ;
- développer un système de culture en interface air-liquide (ALI) afin étudier les interactions entre les cellules tumorales bronchiques et les cellules immunitaires, en particulier les CTL, et leurs conséquences sur les deux types cellulaires;
- définir une signature immunitaire composite prédictive d’une réponse aux anti-PD-1 en examinant l’implication des TRM, la machinerie de présentation de l’antigène (APM) et les néoepitopes tumoraux;
- étudier le rôle de la neuropiline (Nrp)-1 dans la régulation de la fonctionnalité des lymphocytes T effecteurs CD4+ et la réponse immunitaire anti-tumorale et
- apporter la preuve de concept de l’efficacité d’une immunothérapie combinatoire fondée sur un vaccin peptidique issu de la préprocalcitonine (ppCT) et anti-PD-1 dans des modèles pré-cliniques de souris humanisées. Ce dernier axe de recherche a fait l’objet de la création d’une startup, ElyssaMed.
▶ Immunité T CD8 et immunothérapie du cancer du poumon
Le Thème 2 a pour objectifs :
- poursuivre l’élucidation du rôle du stress hypoxique dans l’immunosuppression et la résistance tumorale au système immunitaire en se focalisant sur l’impact de l’hypoxie sur la fonctionnalité des CTL et l’induction de la tolérance. Comment le stress hypoxique interfère avec la réparation de l’ADN et induirait une immunogénicité tumorale sont des questions auxquelles le thème 2 tentera d’apporter des réponses. Il développera aussi des traitements combinatoires dans des modèles précliniques en ciblant les voies associées à l’hypoxie et optimisant les réponses T anti-tumorales;
- évaluer les effets des mutations dans le gène P53 et sa réactivation pharmacologique sur la sensibilité tumorale aux effecteurs cytotoxiques. Est ce que la réactivation de p53 sensibilise les cellules cancéreuses à la lyse par des CTL, diminuerait l’expression de PD-L1 et retarderait la progression tumorale et l’invasion sont aussi des questions qui seront abordées dans cet axe;
- étudier l’influence de l’EMT sur l’émergence de variants tumoraux résistants à l’action cytotoxique des CTL et analyser la structure de la synapse immunologique entre les CTL et les cellules cancéreuses à différents stades de l’EMT. L’influence de l’EMT sur la prolifération, la différentiation et la résistance des cellules cancéreuses aux CTL sera également évaluée dans des modèles de cultures 3D incluant des cellules immunitaires et tumorales et
- déterminer les relations éventuelles entre les mutations dans VHL et la résistance tumorale aux anti-PD-1. L’impact sur l’infiltrat et la signature immunitaires de drogues ciblant le VEGF (vascular endothelial growth factor) utilisées avant les thérapies anti-PD-1 sera exploré afin de répondre à la question de séquences des traitements.
A travers ses différents aspects, notre programme vise à mieux comprendre comment le TME influence le comportement et la fonction des effecteurs T, en particulier les TRM, et affecte la réponse clinique aux inhibiteurs de checkpoints. Notre but est d’améliorer les immunothérapies anticancéreuses actuelles et contribuer au développement d’immunothérapies combinatoires plus efficaces. Ce projet est fondé sur des expertises complémentaires de nos deux groupes, des collaborations fortes avec les cliniciens de Gustave Roussy et l’accès à ses différentes plateformes. Notre unité est attractive, appartient à plusieurs réseaux scientifiques et a établi différentes collaborations nationales et internationales.
