L’association d’une chimiothérapie à base de platine, de pémétrexed et de pembrolizumab est devenue le traitement recommandé en première intention (1L) dans le CBNPC. Cependant, malgré une augmentation des taux de réponse et de survie, l’émergence d’une chimiorésistance met en évidence les besoins médicaux non satisfaits chez ces patients. Les mutations du gène STK11 (STK11m) sont fréquentes (˜20 %) dans le CBNPC et favorisent la suppression immunitaire enactivant la  signalisation AXL. L’inhibition de l’AXL a le potentiel d’améliorer l’efficacité de l’immuno-chimiothérapie (ICT) et, par conséquent, le bemcentinib, un inhibiteur sélectif de l’AXL, peut améliorer les résultats de l’immuno-chimiothérapie chez les patients atteints d’un CBNPC avec STK11m.

Objectif principal

Phase 1b : Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance de

l’association du bemcentinib avec une ICT afin d’identifier la dose

recommandée pour la phase 2 (DRP2) lorsqu’il est administré en

traitement 1L chez des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé (stade IIIb/IIIC) ou métastatique (stade IV) sans mutations exploitables

Phase 2a : Déterminer l’activité

antitumorale de l’association du bemcentinib avec une ICT lorsque le bemcentinib est administré en traitement 1L chez des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé (stade IIIb/IIIC) ou métastatique (stade IV) avec mutation STK11 ou sans mutations exploitables

Conception de l’étude :

Il s’agit d’une étude clinique de phase 1b/2a, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antitumorale préliminaire du bemcentinib en association avec une ICT comprenant le pembrolizumab plus pémétrexed et

carboplatine comme traitement en première intention chez des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé (stade IIIb/IIIc) ou métastatique (stade IV) sans mutations exploitables. Dans la phase 2a, seuls les patients présentant une mutation

de la sérine/thréonine kinase 11 (STK11) seront inclus. Tous les patients recevront le bemcentinib une fois par jour en association avec une ICT administrée le Jour 1 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Après la fin de 4 cycles d’ICT + bemcentinib,

les patients de l’étude recevront une extension de traitement par bemcentinib en association avec pémétrexed plus embrolizumab.

La phase 1b suit un plan 3+3 standard : 3 patients recevront le bemcentinib + ICT à l’un des 3 niveaux de dose : Cohorte 1 = dose 1x/j de 75 mg de bemcentinib ;

Cohorte 2 = dose 1x/j de 100 mg de bemcentinib ; ou Cohorte 3 = dose 1x/j de 150 mg de bemcentinib. Un comité indépendant de surveillance des données (DSMB) examinera les données de sécurité d’emploi de chaque cohorte à la fin de la période

d’évaluation des TLD (les 21 premiers jours à partir du C1J1 pour chaque patient de chaque cohorte) et, en fonction de l’innocuité globale et de la tolérance, le DSMB recommandera la dose de bemcentinib pour l’expansion de la phase 2a. L’étude clinique comprend une période de sélection (jusqu’à 28 jours) et une période de traitement jusqu’à 24 mois pour chaque patient. Tous les patients seront suivis pour la SG.

Évaluations principales :

Les évaluations de la sécurité d’emploi comprennent le recueil des EI, des EIG, des paramètres biologiques de sécurité d’emploi, des signes vitaux et des modifications de l’ECG. L’efficacité sera évaluée sur la base de l’évaluation de la tumeur par scanner selon les critères RECIST 1.1., du thorax, de l’abdomen et du bassin. De

plus, des radiographies et des scintigraphies osseuses, ainsi que des examens d’imagerie d’autres sites de la maladie, seront utilisés, le cas échéant.

Voir le tableau ci-dessous pour le calendrier complet des évaluations.