Fonction de la chromatine dans la réparation de l'ADN
Cette équipe est rattachée à l’UMR 9019 - Intégrité du génome et cancer
Dans les cellules, l'ADN s'enroule autour des protéines histones pour constituer le complexe nucléoprotéique appelé chromatine. Par son organisation et sa structure, la chromatine contribue, entre autres, à la réponse aux dommages de l'ADN (DDR), dont le but ultime est de préserver l'intégrité du génome des mutations et autres aberrations chromosomiques. Dans le laboratoire de Rondinelli, l'objectif principal de la recherche est de mieux comprendre la fonction de la chromatine dans la DDR dans les cellules humaines, étant donné que de nombreux aspects de cette fonction restent obscurs à ce jour.
Objectif général de la recherche
Mieux comprendre comment les facteurs liés à la chromatine participent à la réponse aux dommages de l'ADN et comment ils maintiennent l'intégrité du génome dans les cellules humaines. Nous abordons également ces sujets en étudiant comment les altérations des facteurs liés à la chromatine (telles que les mutations ou l'expression dérégulée) détournent la réponse aux dommages de l'ADN et induisent l'instabilité du génome dans des conditions pathologiques, notamment dans le cancer humain.
Contexte
Dans les cellules, l'ADN s'enroule autour des protéines histones pour constituer le complexe nucléoprotéique appelé chromatine. Grâce à une organisation et à une structure appropriée, la chromatine et ses facteurs connexes préservent l'intégrité du génome en participant à la réparation des dommages causés à l'ADN par des sources endogènes ou exogènes telles que les radiations, les produits chimiques et les sous-produits du métabolisme cellulaire. Il s'agit d'un rôle critique étant donné l'importance du maintien de l'intégrité du génome pour sauvegarder la fonction cellulaire et éviter les pathologies marquées par l'instabilité du génome, comme le cancer.
Objectifs spécifiques
Nous visons à répondre à des questions générales : comment les facteurs liés à la chromatine contribuent-ils à la réponse aux dommages de l'ADN ? Et son corollaire : comment leur dysfonctionnement pathologique détourne-t-il le maintien de l'intégrité du génome dans les cellules cancéreuses humaines ?
Bien que nous ayons acquis des connaissances considérables au cours des dernières décennies, nous n'avons toujours pas une compréhension globale de la manière dont la chromatine et ses facteurs connexes entraînent des modifications protéomiques, métaboliques et post-traductionnelles (PTM) au niveau des lésions de l'ADN qui sont détectées lors de la synthèse de l'ADN et de la manière dont ces modifications régulent la détection des dommages de l'ADN, l'activation des voies de réparation de l'ADN et la duplication fidèle du (épi)génome (Figure 1).
Figure 1. Schéma d'une fourche de réplication brisée illustrant les premières étapes de la détection et de la réparation des dommages à l'ADN dans les cellules de mammifères (WHAT -QUOI- représente notre sujet de recherche). WHO -QUI- indique les facteurs liés à la chromatine sur lesquels nous concentrons nos études (enzymes modifiant la chromatine et variants d'histones) tandis que HOW -COMMENT- résume les principaux événements liés à la chromatine que nous analysons dans la réponse aux dommages de l'ADN.
En outre, les mécanismes par lesquels l'organisation et la fonction aberrantes de la chromatine dans les cellules cancéreuses détournent le maintien de l'intégrité du génome tout en soutenant la prolifération cellulaire doivent être disséqués plus avant. La découverte de ces mécanismes mettrait en évidence les vulnérabilités qui peuvent être ciblées pour favoriser la destruction des cellules cancéreuses.
Approches
Nous nous concentrons sur les dommages à l'ADN induits par le stress de réplication, représenté par toute source chimique/physique endogène ou exogène qui interfère avec l'avancement correct de la fourche de réplication et la duplication fidèle du (épi)génome.
Nous étudions la fonction de la chromatine en disséquant la manière dont les modifications protéomiques, métaboliques et post-traductionnelles (PTM) survenant lors d'un dommage à l'ADN ont un impact sur l'activation des voies de réparation de l'ADN, la duplication correcte du génome et la restauration post-synthèse de l'épigénome. Nos méthodes comprennent l'édition du génome de lignées cellulaires humaines cultivées, l'imagerie à haut débit et des approches protéomiques adaptées à l'analyse de la chromatine (figure 2).
Figure 2. Approches mises en place dans le laboratoire pour mieux disséquer la façon dont la chromatine régule la détection et la réparation de l'ADN endommagé dans les cellules de mammifères.
Projets de recherche
Dans le laboratoire de Rondinelli, la recherche est organisée selon deux axes principaux : l'un axé sur les variants d'histones et l'autre centré sur la chromatine.
et l'autre centré sur les enzymes modifiant la chromatine, également appelées écrivains et lecteurs.
Nous sommes toujours à la recherche de personnes enthousiastes et talentueuses pour rejoindre notre équipe. Si vous souhaitez travailler avec nous et en savoir plus, n'hésitez pas à nous contacter !
Financements
