Relations hôte-tumeurs dans les carcinomes ORL
Cette équipe est rattachée à l’UMR 9018 Aspects métaboliques et systémiques de l’oncogenèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (METSY)
Notre thématique concerne principalement les interactions hôte-tumeur envisagées à l’échelle de l’organisme entier (notion de macro-environnement tumoral). Une première série de travaux visent à élucider les mécanismes à l’origine d’effets délétères exercés à distance par les cellules malignes : inhibition du système immunitaire et induction d’une atrophie musculaire. Une deuxième série de travaux est plus orientée vers les applications thérapeutiques : elle vise à caractériser de nouveaux adénovirus recombinants pour favoriser la destruction de la tumeur tout en minimisant les effets indésirables au niveau systémique.
A - Effets à distance des cellules malignes sur le système immunitaire et sur le muscle squelettique (P. Busson, T. Ragot)
Depuis une dizaine d’années, la majorité des recherches du groupe de P. Busson ont porté sur la galectine-9 (gal-9) extracellulaire, une protéine à activité immunosuppressive, souvent produite de façon inappropriée par les cellules malignes, notamment dans certains carcinomes ORL (Baloche et al., Sci Rep 2021 ; doi.10.1038/s41598-021-84270-1)(Tran et al., Oncoimmunology 2022; doi: 10.1080/2162402X.2022.2150472). Cependant les effets de la gal-9 extra-cellulaire ne sont pas uniquement immunosuppressifs. Des résultats récents indiquent qu’elle peut jouer un rôle dans le développement des centres germinatifs (Tran et al., manuscrit en préparation). Ces recherches expérimentales et translationnelles sur la gal-9 ont pour prolongement le développement d’un anticorps neutralisant à visée thérapeutique, développement effectué en collaboration avec les sociétés HiFibiO Therapeutics et FibroGen, sur la base d’un brevet licencié (W02015185875A3) (Lhuillier et al., Plos One 2018, doi: 10.1371/journal.pone.0202512).
Plus récemment, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de l'atrophie musculaire ou sarcopénie qui est très fréquente dans le contexte des carcinomes ORL. C’est un facteur de mauvais pronostic qui empêche souvent la mise en œuvre de traitements anti-tumoraux potentiellement efficaces (chimiothérapie, immunothérapie). Notre approche repose à la fois sur des expériences de co-culture in vitro et sur l'utilisation de petits fragments musculaires recueillis en cours d'interventions chirurgicales chez des patients porteurs de carcinomes ORL. Ainsi nous avons pu observer des altérations transcriptionnelles similaires dans les cellules musculaires co-cultivées avec des cellules malignes in vitro et dans des fragments musculaires de patients présentant un état sarcopénique (H. Hachicha et I. Baïche, manuscrit en préparation).
B - Développement de stratégies virales antitumorales (K. Benihoud, S. Dupré-Crochet et T. Ragot)
Le premier axe de recherche vise à mieux comprendre les interactions de différents sérotypes adénoviraux avec les cellules de l’hôte, aussi bien les cellules malignes que celles du système immunitaire. Nous nous intéressons particulièrement aux interactions des différents sérotypes d’adénovirus avec les polynucléaires neutrophiles. En effet, si l’interaction des neutrophiles avec les bactéries et champignons est bien étudiée, peu de travaux se sont intéressés à l’interaction des neutrophiles avec les virus. Nous cherchons en particulier à mieux comprendre les interactions réciproques entre adénovirus et neutrophiles et à déterminer si les neutrophiles influencent l’immunité anti-adénovirale. Dans ce premier axe de recherche, nous nous intéressons également au développement de nouveaux vecteurs adénoviraux permettant un meilleur ciblage des cellules tumorales. Enfin, nous explorons l’utilisation de champs électriques pour augmenter la pénétration des adénovirus dans les cellules peu sensibles (Tesse et al. Sci Rep 2021; doi: 10.1038/s41598-021-96781-y).
Le second axe de recherche vise à évaluer la capacité des adénovirus oncolytiques à stimuler des réponses immunitaires anti-tumorales dans des modèles de carcinomes ORL. Cette approche d’immunovirothérapie exploite la capacité des adénovirus oncolytiques à se répliquer sélectivement dans les cellules malignes et à libérer des antigènes tumoraux pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales.
Le troisième axe de recherche vise à développer des approches de vaccination basées principalement sur l’exposition d’antigènes à la surface de capsides virales. Ainsi, nous avons montré que des adénovirus porteurs d’épitopes insérés dans leurs protéines de capside généraient de fortes réponses immunitaires humorales (Anchim et al. Frontiers in Immunology 2018; doi: 10.3389/fimmu.2018.00124) et cellulaires. Plus récemment, dans le cadre d’une collaboration avec l’équipe de Pascale Boulanger (CNRS, I2BC CNRS UMR 9198), nous avons montré que des capsides de phages exposant un antigène modèle à leur surface induisaient de fortes réponses immunitaires contre cet antigène (Brevet WO2021053309, Vernhes et al. soumis). Nos travaux actuels ont pour objectif d’analyser la capacité de ces plateformes vaccinales à induire des réponses immunitaires dans des modèles de cancer ORL.
Inhibition de la différenciation des cellules musculaires par co-culture indirecte (système Transwell) avec des cellules malignes de carcinomes ORL.
Les myoblastes humains immortalisés ont été incubés seuls (A), en présence de kératinocyes normaux (B) ou en présence de cellules malignes (C). Les colorations Hoechst 33342 (bleu) et Mitotracker (rouge) permettent de détecter respectivement les noyaux et l'activité mitochondriale. On constate une forte inhibition de la différenciation des cellules musculaires lorsqu’elles sont incubées avec les cellules tumorales (absence d’alignement des noyaux et de coloration par le Mitotracker)(C). L’inhibition de la différenciation est beaucoup moins marquée en présence de kératinocytes normaux (B). Barre d'échelle = 200 µm.
