Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux
Cette équipe est rattachée à l'UMR 9196 "Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux".
Les travaux de l'Unité, historiquement centrés sur les rétroéléments et les rétrovirus, ont significativement contribué à :
- la compréhension des mécanismes moléculaires de la rétrotransposition -et de la régulation- des éléments les plus représentés des génomes eucaryotes (rétrovirus endogènes, LINEs, SINEs...)
- l'identification et la caractérisation de rétrovirus endogènes humains et murins
- l'identification de gènes d'enveloppes de rétrovirus endogènes co-optés à plusieurs reprises au cours de l'évolution : les gènes "syncytines" capturés pour une fonction fusogène dans la formation du syncytiotrophoblaste placentaire, et la protéine d'enveloppe placentaire HEMO dont une forme soluble est secrétée dans la circulation sanguine.
Ces travaux ont également montré que les enveloppes rétrovirales constituent de véritables effecteurs pharmacologiques, ayant des effets immunosuppresseurs/oncogéniques essentiels à la pénétrance virale et au développement tumoral.
Ces derniers résultats ont conduit au développement d'approches vaccinales originales, spécifiquement dirigées contre les domaines identifiés de rétrovirus infectieux : i.e. vaccin dirigé contre le rétrovirus félin FeLV sur le marché US depuis mars 2012 (collaboration avec Mérial/ Boehringer) et études menées sur le rétrovirus HIV (collab avec R.Legrand, CEA Fontenay-aux- Roses et F. Tangy, Institut Pasteur) avec la start-up Viroxis.
En 2011, l'Unité a accueilli l'équipe de microscopie électronique cellulaire (maintenant intégrée comme plateforme au sein de l'UMS AMMICa), qui poursuit des travaux avec l'UMR -sur l'ultrastructure des particules rétrovirales et des tissus placentaires-, ainsi que des collaborations avec des Unités de Recherche de GR, de la région parisienne et à l'étranger (e.g. Japon).
Nos objectifs sont de combiner une recherche fondamentale performante - à la jonction de la rétrovirologie, de la génétique, de l'immunologie, du développement et de l'oncologie - avec une activité plus appliquée, à visée thérapeutique.
Actuellement, l'Unité développe plusieurs axes de recherche :
i) Etudes fondamentales et appliquées menées sur les protéines d'enveloppe de rétrovirus endogènes et leurs impacts sur l'évolution et la physiopathologie de leurs hôtes.
- Travaux pour identifier les "syncytines" dans des mammifères placentaires encore non explorés et étudier leur impact dans la physiologie -variée- de la placentation dans une perspective évolutive.
- Identification des récepteurs/interactants pour ces protéines, responsables du tropisme de ces éléments et de leur rôle physiologique (3 articles in prep.)
- Caractérisation chez l'homme de la protéine d'enveloppe non fusogène, HEMO : expression tumorale, approches thérapeutiques et diagnostiques et recherche d'une fonction par recherche de partenaire(s) (1 article in prep.)
- Etudes à partir de souris knock-out pour les syncytines, de l'implication de ces gènes fusogènes dans d'autres processus physiologiques fondamentaux impliquant la fusion cellulaire.
ii) Recherches de neoantigènes/cibles issus de rétrovirus endogènes ou de leurs récepteurs que notre Unité a contribué à caractériser, pour le développement d'approches diagnostiques et thérapeutiques dirigées contre ces éléments, et le développement de ligands thérapeutiques (e.g. nanobodies, alphaReps) via des criblages à haut débit ou des approches IA (travaux conjoints avec la start-up Viroxis).
iii) Recherches appliquées sur l'immunosuppression médiée par les domaines spécifiques des rétrovirus, avec des études de vaccinologie menées sur les rétrovirus humains HTLV et HIV (collaboration CEA Fontenay-aux- Roses et IP) et le développement de molécules immunosuppressives (travaux conjoints avec la start-up Viroxis).
Nous avons également initié deux programmes innovants d'immuno-onco-thérapie, issus de nos travaux antérieurs :
iv) Le premier programme consiste à développer une "immuno-thérapie" innovante basée sur l'élaboration de virus oncolytiques optimisés et reciblés grâce aux gènes précédemment identifiés au laboratoire. Ces virus se sont avérés capables d'infecter et de détruire spécifiquement les tissus tumoraux in vitro (1 article in prep.). L'étude de leur efficacité se poursuit in vivo dans des modèles pré-cliniques murins et dans des essais de phase I/II chez des cancers spontanés du chien, en vue de leur développement en médecine humaine et vétérinaire.
v) Le second programme consiste à valider au plus proche de la clinique, grâce à des modèles précliniques murins, des cellules CAR-T optimisées. L’étude des voies de signalisation PI3K/AKT/FOXO1 dans les lymphocytes T a permis récemment d’améliorer l’efficacité antitumorale des cellules CAR-T et d’engager un programme de R&D spécifique pour des CAR-T optimisées issues de patients ayant des tumeurs solides (e.g. tumeurs du pancréas) en collaboration avec les départements cliniques de Gustave Roussy.
