Groupe Plasticité du génome et cellule B
Ce groupe est rattaché à l’équipe "Intégrité du génome, Réponse immunitaire et Cancers".
L’hypermutation somatique et la commutation isotypique des gènes des immunoglobulines dans le lymphocyte B du centre germinatif :
- Identification et régulations des facteurs impliqués.
- Mécanismes de tolérance des mutations.
- Pathologies lymphoïdes associées.
Chez les mammifères, le système immunitaire a été élaboré pour reconnaître une immense variété de pathogènes et leur répondre rapidement et efficacement. Pour créer la diversité et la spécificité nécessaires pour cette reconnaissance, le système immunitaire utilise deux modifications génomiques successives et régulées :
- Les recombinaisons aléatoires de segments géniques V, D et J (processus appelé recombinaison V(D)J), en l’absence d'antigène, permettent d'obtenir dans la moelle osseuse une diversité des immunoglobulines (Ig) et des récepteurs des lymphocytes T (TCR)
- L'hypermutation somatique (HMS) permet d'amplifier cette diversité. A la suite d'une stimulation antigénique, le lymphocyte B activé induit, au niveau des centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires, l’expression de la cytidine désaminase AID qui, en désaminant des cytidines au niveau du locus des Igs, va initier un mécanisme de forte mutagenèse ciblant la région variable de ces gènes. Plusieurs facteurs de la machinerie de la réparation de l’ADN ont été décrits comme participant au processus d’HMS: l’uracile glycosylase (UNG), les protéines du « mismatch repair » (MSH2-MSH6 et EXO1), PCNA et des ADN polymérases translésionnelles (Pol ? et Rev1).
Légende : L'AID transite constamment entre le noyau et le cytoplasme (LMB = leptomycin b)
Notre projet d’équipe comprend un premier volet qui consiste à étudier les mécanismes associés à la création et à la transformation d’une « lésion banale » U en mutation dans le cas de l’HMS et en cassure double brin de l’ADN dans le cas de la commutation de classe des Igs. En utilisant plusieurs approches moléculaires et biochimiques, nous recherchons de nouveaux facteurs mobilisés au sein de la cellule B après induction de l’expression de l’AID qui permettent, dans un premier temps, en collaboration avec des protéines impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN, l’introduction d’un grand nombre de mutations ciblées aux gènes des Igs et, dans un deuxième temps, la mise en place des stratégies de tolérance d’un tel processus de mutagenèse.
L’autre partie du projet consiste à rechercher l’implication des facteurs qui gouvernent les mécanismes d’HMS et de CSR dans le développement des lymphomes B chez l’homme. Quand le lymphocyte B activé entre dans le centre germinatif, il fait face à un certain nombre de dangers:
- une prolifération intense (une division cellulaire toutes les 8-10 heures)
- un taux élevé de lésions dans l'ADN après expression de l'AID
- une prise en charge de ces lésions par les polymérases translésionnelles et le déclenchement d’une voie hautement mutagène
- une activation d’un processus de tolérance des mutations
En collaboration avec des cliniciens et les services d’Hématologie de l’hôpital Gustave Roussy qui ont mis à notre disposition une vaste collection de lymphomes B, nous avons mis en place un projet visant à rechercher chez l’homme l’implication des processus de diversification des gènes des Igs dans l’étiologie de la lymphomagenèse B.
