Génomique des cancers
L'équipe est soutenue par une subvention de la Fondation ARC "Emerging Leaders in Oncology".
Cette équipe appartient à l'UMR 981 - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie.
Le cancer est une maladie génétique causée par des mutations de l’ADN. Les cancers de la peau d’origines keratinocytaires sont les plus fréquents. L’exposition aux UV, générant un grand nombre de mutations, a été identifiée comme leur cause principale. De ce fait, notre équipe s’intéresse aux mécanismes génétiques des cancers d’origines kératinocytaires en utilisant une approche multi-omique, dans le but de dévoiler le catalogue complet des mutations causales de ces cancers. De plus, en analysant les spectres mutationnels associés aux mutations somatiques, nous cherchons à comprendre les mécanismes d’acquisition de ces mutations engendrées par les UV.
Thèmes de recherche de l’équipe
Les cancers de la peau non mélanomiques (NMSC), notamment le carcinome épidermoïde cutané (CEC) et le carcinome basocellulaire (CBC), sont les tumeurs malignes les plus courantes chez les Caucasiens, avec une augmentation continue de l'incidence dans le monde entier. L'irradiation UV génère des types spécifiques de lésions de l'ADN (principalement CPD et 6-4PP) qui sont généralement réparées sans erreur par excision de nucléotides génomiques ou lors de la transcription (GG-NER ou TC-NER). Les lésions UV non réparées interfèrent lors de la phase S du cycle cellulaire avec la fourche de réplication. Elles peuvent être contournées par les polymérases de synthèse translésionnelles (TLS) sujettes aux erreurs, principalement par Pol eta (POLH). Ce processus entraîne un taux de mutation élevé entraînant un risque accru de cancer.
Xeroderma Pigmentosum (XP) est une maladie génétique autosomique récessive caractérisée par une hypersensibilité aux UV et une augmentation considérable de NMSC. XP est causée par l'inactivation de l'une des sept protéines du NER (XP-A, B, C, D, E, F, G) ou de TLS Pol Eta (XPV); et est associée à un risque élevé (10'000 fois) de NMSC.
Nous tirons parti du séquençage du génome entier (WGS) de tumeurs de patients XP de différents sous-groupes, ainsi que des lignées cellulaires modifiées CRISPR / Cas9 irradiées avec UVB, dans le but de caractériser la mutagénèse induite par les UV et d’en disséquer les mécanismes dans le contexte des cancers de la peau.
Actuellement, l'annotation de la partie non codante du génome humain reste médiocre. Nous proposons d'utiliser la mutation somatique et le cancer de la peau hyper-mutable CBC (> 60mut / Mb) afin de révéler certains éléments fonctionnels dans le génome des cellules de la peau. Pour cela, en plus du WGS du CBC (et du sang), nous effectuons le séquençage de l'ARN et le profilage de la méthylation de la tumeur et d’un échantillon de peau adjacent à la tumeur. La peau, considérée ici comme un tissu d'origine pour le CBC, est utilisée pour estimer les effets de la variation de la lignée germinale sur l'expression et la méthylation. Cette comparaison à trois voies permettra de révéler l'effet de mutations somatiques dans les régions régulatrices des gènes sur l'expression spécifique d'allèle (ASE) dans le contexte du CBC.
