Justification

La voie du signal PI3K/Akt/mTOR est un réseau intracellulaire majeur qui conduit à la croissance cellulaire. Une activation accrue de cette voie par une mutation de l’enzyme PI3K contribue au développement de tumeurs et est associée à une diminution de la réponse à d’autres traitements anticancéreux. Dans le cancer du sein, les mutations activatrices de PI3Kα sont associées à une diminution de la réponse à certaines thérapies, y compris les agents ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et les récepteurs hormonaux (HR). Les mutations PI3K sont présentes dans environ 40 % des cancers du sein HR+/HER2- et 30 % des cancers du sein HER2+.

OKI-219 bloque sélectivement la mutation PI3KαH1047R, avec une sélectivité supérieure à 50 fois pour la forme mutée de l’enzyme par rapport à la forme non mutée. Cela permet à OKI-219 de cibler la forme mutée de l’enzyme dans les cellules cancéreuses, tout en épargnant la forme non mutée dans les cellules normales, ce qui devrait réduire les effets secondaires du médicament par rapport à l’inhibiteur approuvé de PI3Kα, l’alpélisib.

Cette première étude chez l’homme, combinant les Phases 1a et 1b, est une étude en ouvert (c.-à-d. que tout le monde connaîtra le traitement qu’il prend), multicentrique, d’escalade de dose (doses croissantes), conçue pour comprendre la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique (la façon dont le médicament se déplace dans l’ensemble de l’organisme), la pharmacodynamique (l'activité du médicament dans l'organisme) et l’efficacité (capacité à réduire les tumeurs) d’OKI-219 pris seul et en association avec les thérapies approuvées fulvestrant (thérapie endocrinienne) ou trastuzumab (thérapie ciblée anti-HER2).

Objectif

Comprendre la sécurité d’emploi d’OKI-219 et identifier la dose maximale tolérée et une ou plusieurs doses pharmacologiquement actives d’OKI-219.

Critères d’évaluation principaux de l’étude

Fréquence des participants présentant des toxicités limitant la dose pendant le premier cycle de 28 jours ; pharmacocinétique (la façon dont le médicament se déplace dans l’ensemble de l’organisme), pharmacodynamique (l’activité du médicament dans l’organisme) ; biomarqueurs (par exemple, résultats de laboratoire pouvant donner des indications sur l’activité du médicament) dans le sang et/ou le tissu tumoral ; taux de modification de la dose ; profil d’efficacité et de sécurité d’emploi.

Critères d’évaluation secondaires de l’étude

Examen clinique ; signes vitaux ; électrocardiogrammes (ECG) ; PK ; taux de réponse ; taux de modification de la dose ; questionnaires ; variation de la glycémie, de l’insuline sérique, des taux sériques de peptide C et de l’HbA1C ; échantillons de biopsie tumorale.

Population de l’essai

Phase 1a (Partie A) : Escalade de dose : OKI-219

• Participants atteints de tumeurs solides avancées avec mutation PI3KαH1047R

Phase 1b (Partie B) : OKI-219 + fulvestrant

• Participantes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, non résécable (ne pouvant être retiré) ou métastatique (qui s’est propagé), avec mutation PI3KαH1047R et récepteurs hormonaux positifs (HR+)/récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain négatif (HER2–).

Phase 1b (Partie C) : OKI-219 + trastuzumab

• Participantes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, non résécable (ne pouvant être retiré) ou métastatique (qui s’est propagé) HR-/HER2+ avec mutation PI3KαH1047R.

Il est prévu que l’étude soit menée aux États-Unis, dans l’Union européenne et en Asie dans environ 20 centres pendant la Phase 1a (Partie A) et environ 60 pendant la Phase 1b (Parties B et C). Au total, environ 150 participants adultes de sexe masculin et féminin seront inclus.