Covid-19 News | 7 mai 2020

Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid-19, réalisée par des experts de Gustave Roussy.

Biologie

Covid-19 : cibler les macrophages pour lutter contre le syndrome respiratoire aigu

Jean-Luc Perfettini, Gustave Roussy – Source : Inserm – 4 mai 2020

Notre équipe Inserm / Université Paris-Saclay / Gustave Roussy travaille sur une nouvelle stratégie thérapeutique contre le Covid-19 : la reprogrammation fonctionnelle des macrophages, pour les rendre moins inflammatoires et empêcher la tempête cytokinique. Ces travaux de recherche ont été sélectionnés parmi les projets Flash ANR Covid-19 de l'Agence Nationale de la Recherche.

En ciblant des cellules du système immunitaire impliquées dans l’inflammation, nous espérons réduire leur production de molécules associées à la survenue du syndrome respiratoire aigu. Les macrophages sont des cellules du système immunitaire chargées d’absorber et de digérer les corps étrangers. En effet, les données déjà disponibles au sujet de cette nouvelle maladie indiquent que le syndrome respiratoire aigu associé, qui peut être fatal aux patients, serait dû à des lésions des tissus pulmonaires provoquées par un afflux extrêmement important de molécules inflammatoires : des cytokines (substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité). Les spécialistes parlent même d’"orage" ou de "tempête cytokinique". Or, ces molécules pro-inflammatoires sont essentiellement produites par les macrophages.

Nous connaissons bien ces cellules immunitaires et les étudions depuis plusieurs années dans le cadre du traitement du cancer et d’autres infections, en particulier celles causées par le VIH-1. Ces cellules ont la capacité de passer d’un état anti-inflammatoire à un état pro-inflammatoire selon les situations et les maladies. Nous avons identifié une protéine impliquée dans ces changements d’état : la protéine NLRP3. Celle-ci conduit habituellement à la production de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des signaux alertant l’organisme de la présence d’intrus tels que des microbes ou des cellules cancéreuses, mais elle peut aussi être directement contrôlée par des protéines microbiennes et favoriser l’infection. Nous avons récemment mis en lumière un exemple de détournement de la protéine NLRP3  dans le cadre de l’infection au VIH-1.

Ici, l’objectif est donc de reprogrammer les macrophages en prenant NLRP3 pour cible, afin de les rendre moins inflammatoires et d’empêcher la tempête cytokinique. Pour cela, nous misons sur le repositionnement de médicaments. Certaines molécules déjà sur le marché ciblent directement ou indirectement la protéine NLRP3. D’autres présentent une structure susceptible d’avoir une affinité pour cette dernière. Les chercheurs de notre équipe ont ainsi identifié douze candidats et sont en train de les tester in vitro sur des macrophages. Deux des molécules sont d’ores et déjà extrêmement prometteuses.

Nous recherchons actuellement les doses et les séquences d’utilisation qui pourraient présenter un intérêt thérapeutique. L’objectif est d’aller le plus vite possible compte tenu de l’urgence sanitaire. C’est pour cela que nous misons d’abord sur le repositionnement de médicaments, qui évite bien des étapes dans le développement. Dans un second temps, si le ciblage de NLRP3 s’avère efficace, nous développerons de nouvelles molécules plus spécifiques.

Le bal des vampires

Alexandre Bobard, Gustave Roussy – Source : Scientific American – 27 avril 2020

“Bat-borne coronaviruses will cause more outbreaks. We must find them before they find us.” Ce n’est pas une réplique de Schwarzenegger dans Terminator, mais c’est « Bat-Woman » qui le dit. Surnommée comme cela par ses collègues, cette chercheuse chasse les vampires dans les tréfonds de la jungle tropicale. Elle, c’est Shi Zhengli, la spécialiste mondiale des coronavirus de chauve-souris, elle, qui a recueilli les premiers échantillons humains à analyser par PCR provenant de deux cas suspects de pneumonie atypique. Le 30 décembre dernier, SARS-CoV-2 était détecté pour la première fois dans son laboratoire de Wuhan.

En 2003 déjà, suite à l’épidémie de SRAS, elle lève des fonds importants pour analyser les virus animaux potentiellement transmissibles à l’Homme : visionnaire quand on connaît la suite. Elle sillonne l’environnement et en particulier les grottes où vivent les chauves-souris dans la forêt chinoise à proximité des villages. Après de longues recherches, elle découvre plusieurs réservoirs naturels bourrés d’animaux infectés par des centaines de coronavirus dont certains de la même famille que SRAS. Beaucoup étaient inoffensifs mais quelques-uns étaient capables d’infecter des cellules pulmonaires humaines en culture et de provoquer une pneumonie chez la souris. Le réservoir naturel de SARS-CoV-1 était identifié.

Depuis le papier de Shi dans Nature le 3 février dernier, pointant la chauve-souris comme réservoir de SARS-CoV-2 cette fois, les milliers de virus séquencés depuis montrent qu’ils partagent tous un ancêtre commun. Il y aurait ainsi une source unique (aucune des souches isolées par Shi depuis 2004 ne correspond). Selon elle, ce saut de la barrière des espèces est fréquent, mais reste souvent très localisé et ne se dissémine pas : l’épidémie de Wuhan ne provient pas d’un « accident ». Depuis le 24 février, la Chine a banni le commerce et la consommation d’animaux sauvages, mais 14 millions de personnes dépendent de cette industrie représentant 76 milliards de dollars. Pas simple de dire aux habitants d’arrêter de faire ce qu’ils font depuis des milliers d’années… Mais comme les intérêts économiques sont en jeu, la Chine va prendre le problème au sérieux. Les autres pays le devraient également : Shi indique que les animaux de ferme, comme le cochon, sont des vecteurs potentiels et ils ont un système immunitaire proche du nôtre. A Guangdong en 2016 elle a été appelée en urgence car un virus mystérieux décimait les porcs. Après investigation, Shi a vite déterminé qu’il s’agissait d’un coronavirus trouvé dans des chauves-souris d’une grotte proche des élevages, provoquant un « swine acute diarrhea syndrome » (SADS). Heureusement que la transmission s’est arrêtée au porc, car des études ultérieures ont montré que ce virus SADS était capable d’infecter des cellules en culture de nombreux organismes, y compris des cellules humaines. Avant SRAS en 2003, il y a deux autres exemples : Hendra Virus est passé du cheval à l’Homme en Australie en 1994 et Nipah Virus est passé du cochon à l’Homme en Malaisie en 1998.

Les cochons et les chevaux sont considérés comme des hôtes intermédiaires dans ces 2 cas, comme la civette pour SARS-CoV-1. Mais c’est bien encore la chauve-souris qui est le réservoir dans tous ces cas, comme pour les virus Ebola, Marburg ou MERS-CoV ces 30 dernières années. 70 % des infections émergentes viendraient de la faune sauvage, donc la prévention doit cibler prioritairement les zones tropicales/subtropicales à forte biodiversité. La Chine n’est pas la seule concernée, le Nigéria, le Brésil et l’Inde sont autant d’autres foyers possibles. En dehors des chauves-souris, les rongeurs, blaireaux, pangolins, civettes et primates sont les espèces à surveiller en priorité. L’activité humaine est encore plus à surveiller : le changement des paysages par l’Homme est un facteur majeur pour l’émergence des maladies infectieuses (construction de routes, abattement de forêt, intensification de l’agriculture là où la population est dense). Quand Shi Zhengli est attaquée sur internet et dans les médias car le Covid-19 aurait fuité accidentellement de son labo, c’est l’ensemble de la communauté scientifique qui vole à son secours : aucune des souches qu’elle a étudiées ne correspond à SARS-CoV-2. Elle, continue sa chasse : elle vient de commencer un nouveau projet à très grande échelle pour découvrir les quelque 5 000 coronavirus estimés chez la chauve-souris. Et peut-être trouver la prochaine souche avant qu’elle ne déborde ! Revenir dans le passé comme dans Terminator, n’est malheureusement pas une option…

Interprétation des tests de diagnostic pour le SARS-CoV-2

Source : JAMA – 6 mai  – Immunity – 2 mai 2020

La connaissance des tests de diagnostic du SARS-CoV-2 est toujours en évolution et une compréhension claire de la nature des tests et de l'interprétation de leurs résultats est importante. Ce point de vue décrit comment interpréter deux types de tests de diagnostic couramment utilisés pour les infections par le SARS-CoV-2 - la transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) et le dosage immunosorbant lié aux enzymes IgM et IgG (ELISA) - et comment les résultats peuvent varier avec le temps. […]

En raison de la variabilité des valeurs entre les études, les intervalles de temps estimés doivent être considérés comme des approximations et la probabilité de détection d'une infection par le SARS-CoV-2 est présentée qualitativement.

Économie

Dossier Covid-19 : impact économique et sanitaire du confinement et des stratégies de sortie de confinement

Julia Bonastre, service de biostatistique et d’épidémiologie, Gustave Roussy - Source : Collège des économistes de la santé

La baisse du nombre de personnes admises en soins intensifs et en réanimation à la suite d’une infection par le virus Covid-19 est amorcée depuis quelques semaines. Ceci ouvre la possibilité de la mise en œuvre de stratégies de sortie de confinement dans une situation où le prolongement du confinement fait craindre des effets délétères multipliés sur le plan sanitaire, social et économique. Le Collège des économistes de la santé contribue aux débats sur les stratégies de sortie de confinement en publiant sur son site un dossier sur cette thématique avec une note synthétique discutant des orientations souhaitables pour la sortie de confinement ainsi que des documents annexes approfondissant certaines dimensions des questions posées. Ce dossier sera complété dans les jours qui viennent par une note décrivant les impacts sanitaires et économiques de différentes options possibles de sortie de confinement.

Les innovations technologiques explosent : huit exemples concrets montrant l’acceptation de la population à des nouveaux outils

Source : Dr Guillaume Zagury – Covidminute - 2 mai 2020

• Applications de tout type : de l’information (type Doc.1.0), au forum d’échange (Doc.2.0), en passant par la mobilité (Doc.3.0), à la fonctionnalité “intelligente” (Doc.4.0).
• Les apps de traçage des cas : permettant de remonter aux contacts à différents risques (élevé, moyen, faible) selon la proximité avec le patient. Technologie qui bouscule les valeurs sociétales avec certains sceptiques jugeant ce type d’outils, certes utile, mais liberticide. Il en est de même des applications de surveillance de quarantaine (en Chine) ou pour accéder à votre travail (feu vert).
• Télémédecine avec des outils qui s’améliorent de jour en jour (auscultation à distance, ECG, voire échographie).
• Intelligence artificielle : systèmes experts prédictifs permettant de modéliser (via des régressions) l’évolution de l’épidémie.
• Impression 3D pour créer des masques de façon personnalisable, pour créer ou remplacer des pièces de respirateurs.
• Drones pour surveiller ou livrer des médicaments
• Robotique : robot laveur très utilisé dans les transports en commun en Corée.
• Réalité virtuelle avec des logiciels de formation et de simulation offerts par exemple par Oxford Medical Simulation Group.

Clinique

Covid-19 : une pneumonie pas comme les autres

Source : Le Monde, Réalités biomédicales – Dr Marc Gozlan

Le traitement des patients Covid-19 présentant une insuffisance respiratoire du fait d’une pneumonie repose sur une assistance respiratoire dans environ 5 % des cas. Dans les formes graves de la maladie, l’atteinte respiratoire peut en effet entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pathologie qui est à l’origine de 30 %, voire 50 %, de mortalité chez les patients sous respirateur artificiel (ventilation invasive).

Le diagnostic d’un SDRA repose classiquement sur des paramètres bien définis. Les médecins réanimateurs parlent des « critères de Berlin », ville dans laquelle des experts s’étaient réunis en 2012 sous l’égide de l’European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) pour définir les paramètres cliniques, ventilatoires, gazométriques (analyse des gaz du sang) et radiologiques permettant d’établir le diagnostic de ce grave syndrome pulmonaire et d’adapter au mieux la prise en charge ventilatoire. […]

Deux formes cliniques : L et H. Récemment, une équipe allemande a décrit, de façon schématique, deux présentations cliniques différentes de l’atteinte respiratoire associée à l’infection par le SARS-CoV-2. Luciano Gattinoni et ses collègues du département d’anesthésiologie, soins intensifs et médecine d’urgence du centre médical universitaire de Göttingen ont décrit deux présentations cliniques, ou « phénotypes », de l’atteinte respiratoire : le type L (pour Low, faible) et le type H (pour High, élevé). La forme clinique L peut s’aggraver et conduire à la forme H. Le concept de pneumonie de phénotype de type H et de type L a initialement été présenté le 2 avril dernier lors d’un séminaire sur internet (webinar) organisé par l’ESICM, la Société européenne de réanimation, puis le 14 avril dans un article publié dans la revue Intensive Care Medicine. […]

Patient Covid-19 présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SRDA)

[…] L’ensemble des données cliniques, radiologiques, histologiques accumulées ces dernières semaines montrent que la compréhension de l’atteinte pulmonaire liée au Covid-19 ne cesse de progresser, parfois à la faveur d’observations cliniques inattendues ou de données surprenantes. Or, comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la survenue et l’évolution de cette pneumonie s’avère crucial pour décider du traitement le plus approprié pour chaque patient pris en charge en soins intensifs. « En période de crise sanitaire, et peut-être même surtout dans de telles circonstances, il importe de produire des données scientifiques robustes afin de mieux cerner la physiopathologie pulmonaire du Covid-19 », insiste le pneumologue Thomas Gille. Et ce d’autant qu’il apparaît de plus en plus clairement qu’au sein des pneumonies hypoxémiantes (avec faible oxygénation dans le sang), celle associée à l’infection au SARS-CoV-2 est véritablement unique.

 Prévention

8 étapes de gestes pour se laver les mains

Source : OMS - SafeHands Challenge -  Gustave Roussy - Vietnam - Croix-Rouge – UNICEF

Bien mettre son masque

Source : Gustave Roussy

Distanciation physique

Source : Medium.com

Course : 4 mètres derrière, 1 mètre en latéral – Vélo : 20 mètres derrière

Liens utiles

• Le Covid-19 et son implication pour notre recherche
  Etude Discovery – Rôle des enfants – Enjeux socio-économiques – Impact en psychiatrie Séminaire exceptionnel du CESP, le 5 mai 2020 - Replay Youtube (à venir)
• Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (n=4532)
  Source : Annals of Oncology – 29 avril 2020
• Avoiding collateral mortality in a pandemic — time to change our mindset in surgical oncology
  Source : Nature – Review Clinical Oncology – 5 mai 2020
• Repurposing of Chlorpromazine in Covid-19 Treatment (reCoVery)
  Source : Clinicaltrials – 29 avril 2020 – Centre Hospitalier Saint Anne
• The immune system of children: the key to understanding SARS-CoV-2 susceptibility?
  Source : The Lancet –Child and Adolescent Health 6 mai 2020
• Novel antibody epitopes dominate the antigenicity of spike glycoprotein in SARS-CoV-2 compared to SARS-CoV
  Source : Cellular & Molecular Immunology – 4 mai
• Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
  Source : bioRxiv – 30 avril 2020
• Tests in recovered patients found false positives, not reinfections, experts say
  Source Korea Herald – 30 avril 2020
• A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection
  Source : Nature Communications – 4 mai 2020
• Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in Covid-19 convalescent individuals
  Source : Immunity – 3 mai 2020
• SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes
  Source : Science – 1er mai 2020
• Predictive Monitoring of Covid-19 : France
  Source : Singapore University of Technology – MAJ
• Statistiques des urgences hospitalières et SOS médecins France
  Source – cascoronavirus – Données : Santé Publique France
• Séance exceptionnelle sur la maladie à coronavirus Covid-19
  Source : Académie des Sciences – 7 mai 2020

Cette newsletter est éditée par Gustave Roussy, sous la direction éditoriale du Pr Fabrice Barlesi et avec la coordination du Dr Antoine Crouan.

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