Covid-19 News | 17 avril 2020

Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid-19, réalisée par des experts de Gustave Roussy.

Biologie

A la poursuite  de SARS-CoV-2 : la génomique pour retracer l’évolution du virus

 Alexandre Bobard, Gustave Roussy – Source : New York Times - 8 avril 2020

 Une cellule en apoptose infectée par SARS-CoV-2

Comment suivre les pas de SARS-CoV-2 sans test de dépistage de masse ? Les études actuelles sur les génomes des virus prélevés sur les patients atteints permettent de suivre son évolution et de retracer ses mouvements : on reconstruit à l’envers sa trajectoire. Il mute (mais relativement peu par rapport à d’autres), sa séquence d’ARN se modifie légèrement, se transforme peu à peu. Le processus de «photocopie» de l’ARN du virus durant l’infection est loin d’être parfait, car il faut aller vite et disséminer au plus vite. Ces mutations non réparées à temps sont transmises à la descendance du virus : son patrimoine génétique est modifié. Ces mutations s’accumulent au cours du temps et sont détectables après séquençage et analyse : en comparant tous les génomes, on peut les hiérarchiser, identifier les ancêtres communs. Attention : ces études génomiques ne disent rien sur la fonction, la majorité des mutations ne modifiant pas les protéines (mutations «silencieuses» = pas dans une séquence codante). Mais, comme dans le cancer où l’on peut retracer les clones initiateurs de la maladie, on peut retracer les souches ancêtres, les individus porteurs et, avec leurs mouvements, reconstituer les déplacements du virus : par exemple le patient 0, celui qui a importé la maladie dans une zone géographique. Des milliers de prélèvements, et plus de 3 000 génomes séquencés par différentes équipes américaines et internationales (GISAID / Nextstrain) ont abouti aux conclusions suivantes :

• Le génome de SARS-CoV-2 provient bien d’une souche infectant la chauve-souris (de la famille des Rhinolophe) en Chine, pas une souche créée en labo. Plusieurs mutations «uniques» sont ensuite apparues pour donner naissance au nouveau virus. Il a pu y avoir beaucoup de candidats virus potentiels mais un seul a sauté la barrière des espèces probablement vers la fin 2019. L’hybridation de deux souches mixant leur matériel génétique a pu aider aussi (par exemple si deux souches différentes infectent la même cellule).
• La majorité des cas de New-York proviendrait d’Europe. Certaines souches de New-York, parmi les sept pour l’instant découvertes, sont identiques à des souches trouvées en Europe, d’autres sont uniques : cela indique que le virus a circulé un bon moment en transmission silencieuse. - Dans l’état du Washington, c’est de Wuhan que proviendrait la source.
• Certaines souches ont voyagé de la côte est à la côte ouest des USA pendant des semaines.
• La propagation du virus s’opère en forme de pissenlits dans un champ vide : les fleurs se développent produisent des graines qui se propagent autour, bourgeonnent, et au fur et à mesure du processus des mutations apparaissent.
• La fonction du virus semble jusqu’à présent très peu impactée par ces mutations : bonne nouvelle pour développer un vaccin efficace. Plus compliqué quand plusieurs anticorps sont nécessaires à la vaccination (comme pour les virus à haut taux de mutations, Influenza ou HIV). Les outils génomiques et computationnels actuels sont d’énormes atouts dont nous ne disposions pas lors des pandémies du passé : des technologies de pointe au service d’une biologie en temps et en vie réelle.

Deux types génétiques de SARS-Cov-2 ?

 Philippe Dessen, Gustave Roussy

Dans une pré-publication récente (NSR), Tang et al., analysent l’origine et l’évolution du SARS-CoV-2 sur la base de 103 génomes complets de SARS-Cov-2. Une partie est consacrée à l’analyse de la divergence moléculaire entre le SARS-CoV-2 et d'autres génomes de coronavirus apparentés comme celui de la chauve-souris (SARS-CoV, RaTG13) le plus proche du SARS-Cov-2 humain. Outre une analyse des mutations et des recombinaisons, les analyses de génétique de ces 103 génomes de CoV-2 du SARS conduisent à démontrer que ces virus ont évolué en deux grands types (désignés L et S), qui sont définis par deux SNP très conservés dans les différentes souches. Pour bien préciser : un SNP synonyme est en position 8782 (orf1ab: T8517C) et l’autre non synonyme en position 28144 (orf8 : C251T, S84L).

Bien que le type L (~70%) soit plus répandu que le type S (~30%) dans les premiers stades de l'épidémie à Wuhan, le type S s'est révélé être la version ancestrale et le moins agressif. Le type L, qui peut être plus agressif a pu se propager plus rapidement.

Néanmoins si ces conclusions sur l’émergence de ces 2 types sont données dans cette publication sur la base de 103 génomes, il se trouve que les données (génomiques) sur le SARS-Cov-2 se sont multipliées à grande vitesse depuis 2 mois. Il s’est mis en place de très nombreuses actions internationales dont en particulier le consortium GISAID qui met en temps réel les nouvelles séquences de génomes caractérisées dans différents pays. Nous avions au 23 mars, 3864 génomes. C’est sur cet ensemble que nous avons ré-analysés la présence des variants S et L.

• La première constatation est que, sur une très grande majorité de génomes, on retrouve bien les 2 SNP (TTTAG[CT]CAG et TGTT[TC]ACCT) avec une très bonne corrélation. Sur 3864 génomes, seuls 250 ne sont pas clairement identifiés (6.4%) ; 73.2 % sont de type L et 20.0 % de type S).
• La deuxième constatation est a) une forte disparité des fréquences des 2 formes dans les différentes villes chinoises (même si Wuhan a une majorité de forme L), et b) des disparités de fréquences par pays, reflétant les voies de propagation du virus. Le tableau en annexe indique les pourcentages des formes L et S sur les pays (en limitant à 10 génomes minimum).
• La Corée du Sud a une majorité S (23% L) indiquant peut-être des formes de Covid moins agressives ? Curieusement l’Espagne (< 40% L), l’Italie (83% L 0 % S) et la Grèce (66% L) font figure d’exception, alors que tous les autres pays d’Europe ont pratiquement 100% de forme L. Il faut noter aussi le faible taux de L  (38%) aux Etats Unis.
• En France, en particulier, sur les 167 génomes analysés à cette date, seuls 2 (Grand Est) sont de forme S. Tout le reste concerne la forme L, qui rappelons-le est la forme la plus agressive.

Nous ne savons pas si ces 2 variants peuvent être corrélés à de quelconques caractéristiques cliniques (quels paramètres caractérisent l’agressivité ?). Les auteurs de la publication évoquent soit un effet mutationnel Leu -> Ser sur l’orf8, ou un effet translationnel avec le premier variant. Hypothèses bien sûr, que seule l’expérience pourrait valider. Il faut aussi voir que d’autres polymorphismes existent dans ces génomes.

Structure de Mpro à partir du virus Covid-19 et découverte de ses inhibiteurs

 Source : Nature – 9 avril 2020 – Résumé : Alexandre Bobard, Gustave Roussy

Après la protéine S (Spike) de SARS-CoV-2, au centre de nombreux vaccins et traitements, voici la protéine M, protéase importante pour la transcription et la réplication du virus, et cible thérapeutique intéressante. A l’aide d’une combinaison de drug-screening haut débit et de modélisation, sept composés inhibiteurs ont été mis en évidence, dont l’Ebselen, un imitateur de la glutathion-peroxydase (en essai clinique actuellement pour d’autres pathologies).

TMPRSS2 et Covid-19 : heureux hasard ou opportunité pour une intervention

 Semih Dogan, Yohann Loriot, Gustave Roussy - Source Cancer Discovery – 10 avril 2020

La pandémie de Covid-19, causé par le virus Sars-CoV-2 a causé la mort de 144 000 personnes à travers le monde à la date du 17 avril. Un effort de recherche sans précédent est actuellement mené sur plusieurs fronts pour comprendre les mécanismes d’infection, l’hétérogénéité dans la virulence du virus, la constellation de symptômes ou les facteurs de risque de mortalité.

Une découverte clé de l’infection du virus concerne une protéase transmembranaire de type 2, TMPRSS2. Il s’agit d’une protéine de surface exprimée par les cellules épithéliales de tissus bien spécifiques dont l’épithélium du tractus aérodigestif. Le hasard fait que ce que nous connaissons de cette protéine provient des recherches sur le cancer. En effet, le gène TMPRSS2 est à la fois le gène le plus fréquemment altéré dans le cancer de la prostate et un facteur essentiel permettant l'infection cellulaire par les coronavirus, y compris le Sars-Cov-2 (figure 1).

Figure 1 : Interaction du virus Sars-Cov-2 avec le récepteur ACE2 et TMPRSS2

Les hormones, en dehors en particulier de la testostérone, pourraient jouer un rôle dans l’infection Covid-19. Quels sont les arguments qui soutiennent cette théorie ? Dans le cancer de la prostate, TMPRSS2 est exprimé sur la face luminale de l’épithélium prostatique et son expression est augmentée dans le cancer de la prostate. Il a été montré in vitro que son expression était augmentée par les androgènes. Le gène de fusion TMPRSS2-ERG est fréquemment retrouvé dans les tumeurs de la prostate des hommes d’ascendance européenne et beaucoup moins chez les hommes d’ascendance africaine ou asiatique. D’un point de vue moléculaire, le récepteur aux androgènes se fixe sur le promoteur du gène TMPRSS2 et active sa transcription. D’ailleurs, les fluctuations de l’ARNm de TMPRSS2 sont souvent utilisées pour évaluer les effets des hormonothérapies en laboratoire au même titre que les variations de KLK3 (PSA).

Par ailleurs, les études épidémiologiques ont montré une prévalence accrue du Covid-19 chez les hommes, TMPRSS2 pourrait expliquer cette différence. La rareté des formes sévères de la maladie chez les enfants pourrait être également un argument en faveur d’une implication hormonale de l’épidémiologie des infections Covid-19. Bien qu’il n’existe pas de différence d’expression constitutive de TMPRSS2 dans le poumon entre les hommes et les femmes, une forte disparité existe au niveau de l’expression de l’ARNm. TMPRSS2 est également exprimé dans les tissus digestifs et hépatiques. Or, il existe des symptômes en lien avec l’infection de ces tissus (diarrhées, cytolyse).

De fait, certaines approches méritent une étude plus approfondie. Cette approche pourrait ainsi atténuer la sévérité des symptômes des patients Covid-19. L'inhibition directe de la fonction de TMPRSS2 à l'aide d'un inhibiteur de protéase en est une autre. Le camostat par exemple empêche, in vitro, l’entrée du virus Sars-Cov-2 dans les cellules du poumon. Un essai clinique de phase ½ chargé d’évaluer le camostat, recrute des patients depuis le début du mois d’avril.

Une autre approche pourrait être d’utiliser les hormonothérapies indiquées dans le cancer de la prostate pour annihiler l’expression de TMPRSS2 dans les tissus cibles. Une étude est en cours pour évaluer le traitement par ces hormonothérapies de cellules épithéliales exprimant naturellement TMPRSS2 et infectées par le virus. L’analyse de la prévalence de l’infection et en particulier des formes sévères des patients atteints d’un cancer de la prostate pourrait également conduire à  renforcer cette hypothèse.

Recherche

Recommandations des agences nationales de réglementation sur les essais cliniques en cancérologie en cours pendant la pandémie de Covid-19

Source : The Lancet – 8 avril 2020 - Résumé d’après le Pr Christophe Massard, Gustave Roussy

L’épidémie du Covid-19 a perturbé la prise en charge des patients atteints de cancer en ce qui concerne les soins standards, mais a aussi des impacts sur la recherche clinique et les essais thérapeutiques. Plusieurs barrières existent parfois à l’inclusion des patients dans les essais cliniques en période normale, et l’infection Covid-19 rajoute une complexité supplémentaire : il existe un risque important de perte de chance d’avoir accès à des essais cliniques pour des patients avec des cancers avancés sans option thérapeutique validée. La problématique se pose pour les études cliniques à ouvrir, les patients à inclure et les patients en cours de traitement. Plusieurs tutelles dans le monde ont édité des recommandations pour guider la prise en charge des études cliniques dans le cadre de l’épidémie de Covid-19 en se basant sur trois principes et une évaluation de la balance bénéfice/risque :

• Intérêt des essais cliniques en cancérologie en particulier pour les patients avec un cancer avancé ;
• Nécessité de suivre les règles de bonnes pratiques des essais cliniques ;
• Priorité à la protection des patients, avec une approche «patient first».

Par exemple, plusieurs mesures sont proposées et encouragées : télémédecine, délivrance et envoi des médicaments per-os à la maison. De même, la protection des personnes qui travaillent en recherche clinique est importante et des mesures sont à discuter comme les téléconférences, le monitoring à distance pour permettre de maintenir un «oversight» de l’essai clinique entre le sponsor et les investigateurs des sites.

L’ANSM en France a édité des recommandations qui peuvent se résumer en six points :

1- Mesure de suspension
La suspension des inclusions peut être justifiée dans le contexte de l’étude et/ou l’indisponibilité des équipes (investisseurs et sponsors). Toute décision d’arrêt de traitement doit être évaluée en fonction du contexte clinique et des risques encourus.

2- Lieux de recherche
Afin de limiter les déplacements, l’ANSM autorise le patient à changer de lieu de recherche.

3- Visites de suivi patients
La téléconsultation est recommandée à titre exceptionnel et centrée sur des critères de vigilance et le critère principal.

4- Délivrance des traitements expérimentaux sur une durée supérieure à celle autorisée
Elle est possible, avec des dispositions à mettre en place pour évaluer la tolérance au traitement et l’adapter si nécessaire (téléconsultation…).

5- Monitoring des essais
Recommandation de reporter les visites de monitoring ; le monitoring à distance est à favoriser.

6- Infection Covid-19 en cours d’essai
La poursuite ou suspension des traitements expérimentaux est à évaluer par l’investigateur en lien avec le promoteur. Les essais cliniques font partie intégrante des options thérapeutiques pour les patients avec un cancer avancé et il est capital que la capacité à proposer des essais cliniques aux patients puisse être pilotée pour garantir la sécurité des patients et aussi l’accès à des nouvelles thérapies, ce à quoi Gustave Roussy s’engage au quotidien.

Clinique

Obésité et dénutrition, deux extrêmes pronostics au cours du Covid-19

 Dr Bruno Raynard, Gustave Roussy

L’obésité semble être le facteur pronostique le plus fréquemment retrouvé dans les études publiées au sujet de l’infection Covid-19. La série française, déjà citée à propos du diabète, confirme ce lien. Alors même que la prévalence de l’obésité en France n’est pas majeure (moins de 17 %), cette comorbidité a un impact très significatif sur le recours à la ventilation mécanique invasive (témoin de l’extrême gravité de la pathologie) avec un Odds Ratio de 7,36 (soit un risque 7,36 fois plus important chez les obèses (IMC > 35 kg/m2) que chez les patients de corpulence normale (IMC < 25 kg/m2)) (Obesity). Les ¾ des patients dont l’IMC se situait entre 30 et 35 et 85,7 % de ceux dont l’IMC dépassait 35 devaient recevoir une ventilation mécanique invasive. L’impact de l’obésité sur la fonction pulmonaire est majeur et conduit à un trouble respiratoire restrictif (Obesity). Elle diminue le volume de réserve expiratoire, la compliance respiratoire, et la capacité fonctionnelle. Ces mécanismes d’hypoventilation sont associés à un risque accru d’atélectasies. Ces altérations s’aggravent en décubitus dorsal.

L’obésité est aussi une situation d’inflammation chronique propice à la synthèse excessive de cytokines pro inflammatoires favorisant le SDRA associé au Covid-19.

A l’autre extrême du statut nutritionnel, la dénutrition est elle aussi un facteur pronostique dans cette situation. La série de Wuhan publiée dans le JAMA montrait qu’un taux bas d’albumine et de pré albumine était associé à un risque plus élevé de SDRA et de mortalité (JAMA). Avant l’émergence du Covid-19, la dénutrition était largement reconnue comme un facteur pronostique à court et à long terme aux cours des SDRA. La sarcopénie (diminution de masse et de fonction musculaire, nouveau marqueur phénotypique de la dénutrition) était associée à une plus grande difficulté au sevrage de la ventilation mécanique invasive et à un plus grand risque de décès en réanimation (ClinicalKey).

Il est important de rappeler, à nouveau, qu’obésité et dénutrition ne s’opposent pas. Un patient peut être à la fois obèse (excès de masse grasse) et dénutri (déficit de masse musculaire). On parle aussi d’obésité sarcopénique, dont l’impact pronostique négatif est maintenant bien établi en cancérologie. L’évaluation de l’état nutritionnel au cours de toute pathologie chronique et tout le long du parcours d’un patient atteint de cancer est indispensable. Cette évaluation doit être systématique à l’admission pour une pathologie intercurrente comme l’est Covid-19. La SFNCM a établi des consignes claires de prise en charge nutritionnelle au cours de l’infection Covid-19 (SFNCM) qui reposent, en partie, sur les recommandations rédigées antérieurement pour la cancérologie et la réanimation.

Une appli suggère que la perte d’odorat est un symptôme clé de l’infection Covid-19

 Alexandre Bobard, Gustave Roussy – Source : Nature – medRxiv – Appli Joinzoe

Les 1ers résultats d’une appli anglaise suggèrent que la perte de l’odorat et du goût doivent être considérés comme des symptômes de Covid-19. Jusqu’à maintenant, ce type de symptôme (anosmie) n’était pas listé par l’OMS comme étant associé à cette maladie. Cette appli réunissant plus de 1,5 million utilisateurs permet aux utilisateurs de spécifier leurs symptômes jour après jour. L’analyse des résultats a montré que les utilisateurs infectés par Covid-19 sont trois fois plus sujets à l’anosmie, en comparaison à des «malades» non infectés. Sur les 579 personnes infectées, 59 % ont perdu l’odorat alors que seulement 18 % des 1123 non infectés l’ont perdu. Les chercheurs conseillent donc aux personnes ayant perdu l’odorat de s’isoler. Les autres symptômes indiqués par les personnes infectées sont les suivants : fièvre, fatigue, toux persistante, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit.

Prévention

Visualisation des gouttelettes de fluide oral générées par la parole avec diffusion de la lumière laser

 Source : NJEM – 15 avril – Vidéo – Abstract

Les aérosols et les gouttelettes générés pendant la parole ont été impliqués dans la transmission de virus de personne à personne et il existe actuellement un intérêt à comprendre les mécanismes responsables de la propagation de Covid-19 par ces moyens. L'acte de parler génère des gouttelettes de liquide buccal dont la taille varie considérablement et ces gouttelettes peuvent héberger des particules virales infectieuses. Alors que les grosses gouttelettes tombent rapidement au sol, les petites gouttelettes peuvent se déshydrater et s'attarder comme des «noyaux de gouttelettes» dans l'air, où elles se comportent comme un aérosol et augmentent ainsi l'étendue spatiale des particules infectieuses émises. Nous rapportons les résultats d'une lumière laser-expérience de diffusion dans laquelle les gouttelettes générées par la parole et leurs trajectoires ont été visualisées. 

Pendant le confinement : Bouger ! Les six bons réflexes

Source : ANSES - Vidéo

Pendant la période de confinement, l'ANES préconise d'interrompre les périodes en position assise au moins toutes les 30 minutes. Voici six bons réflexes pour continuer de bouger chez soi et limiter la sédentarité.

Après le confinement

Dynamique de transmission du SRAS-Cov 2 pendant la période post pandémique

Source : Science – 14 avril 2020 – Résumé d’après Alexandre Bobard

Une modélisation de la transmission de SARS-CoV-2 à partir de données américaines estimant les effets de l’alternance des saisons, l’immunité contre SARS-CoV-2 et l’immunité croisée aux autres coronavirus, indique que d’autres vagues moins sévères pourraient revenir de façon récurrente les prochains hivers.

Entretemps, l’augmentation des capacités en réanimation et en thérapeutique est un facteur clé pour éviter à nouveau un confinement prolongé, mais pourrait nécessiter des phases de confinement «intermittentes». Enfin, même en cas d’élimination apparente du virus, il sera nécessaire de maintenir la surveillance au moins jusqu’à 2024 afin d’éviter une résurgence de l’épidémie. Des études sérologiques longitudinales sont très attendues afin de déterminer la durée et l’intensité de l’immunité.

Sortie de l’épidémie de Covid-19 : Pour une méthodologie de déconfinement respectueuse de l’humain

Source : communiqué de l’Académie nationale de Médecine – 14 avril 2020

L’Académie de médecine souhaite rappeler quelques principes élémentaires d’humanisme :

• L’amalgame entre personnes âgées, personnes en situation de handicap et personnes affectées par des maladies chroniques, compréhensible pour un statisticien, peut être très mal vécu par les personnes humaines ainsi cataloguées.
• Toute catégorisation impose des limites précises et génère des effets de seuil. Quel âge limite ? Quelles maladies chroniques ? Quel degré de sévérité ? Quels handicaps ? Comment évaluer le risque encouru individuellement face à l’infinie diversité des situations cliniques particulières.
• Il existe une confusion latente entre la population globale des seniors et celle des EHPAD, composée de personnes affligées de divers degrés de dépendance et soumises à des contraintes spécifiques.
• Si l’idée de déconfiner les seniors en dernier repose sur le souhait de les protéger, elle tend à en faire des citoyens de second rang. La perspective d’un confinement au terme non défini puisque tributaire de la disponibilité de tests, de traitements validés et idéalement d’un vaccin, est de nature à induire une souffrance et une désespérance dont on mesure mal l’impact, au-delà de ses conséquences physiopathologiques.
• Vaut-il mieux prendre un risque contrôlé en respectant les gestes barrière pour vivre avec les autres, ou s’étioler dans une solitude sans espoir ? Un tel choix appartient à chacun ; il faut respecter ce qu’il est convenu d’appeler le consentement du patient en rappelant que vieillir en santé «c’est garder ses capacités pour continuer à faire ce qui est important pour chacun d’entre nous». […]

L’Académie de Médecine recommande de respecter les principes suivants :

• Inciter la population générale à la solidarité intergénérationnelle en continuant à appliquer en tous lieux et en tous temps les règles d’hygiène et les mesures barrière.
• Considérer toutes les personnes présentant une fragilité de quelque nature que ce soit (âge, handicap, maladies chroniques) comme des personnes responsables et utiles à la société.
• Respecter dans tous les cas la décision du patient, issue du colloque singulier qu’il entretient avec son médecin.

Liens utiles

• Caring for patients with cancer in the Covid-19 era
  Source : Nature – 16 avril 2020
• The Global Covid-19 Observatory and Resource Center for Childhood Cancer
  Source : St. Jude Global
• Covid-19 in the perioperative period of lung resection: a brief report from a single thoracic surgery department in Wuhan, China
  Source : NCBI – 15 avril 2020
• Malades de cancer infectés par le Covid-19 : quelle prise en charge ?
  Source : Roseup mag – 14 Avril 2020
• Duration for Carrying SARS-CoV-2 in Covid-19 Patients
  Source : Journal of infections – 10 avril 2020
• Managing cancer during a pandemic
  Source : Nature – 6 avril 2020
• SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion  
  Source : Nature – 7 avril 2020
• Vers des anticorps thérapeutiques contre le Covid-19
  Source – Inserm-Pasteur – 14 avril 2020
• Prise en charge des patients atteints de cancer dans le cadre de la pandémie Covid-19 : recommandations et avis
  Source : Oncologik
• Le coup de gueule du philosophe André Comte-Sponville sur l'après-confinement
  Source – France Inter – 14 avril 2020
• 4th Round Table Discussions on the Global Response to the Covid-19 Pandemic 
  Source : Oncoalert - Sunday April 19 – 6 PM (CET) – Participation du Pr Jean-Charles Soria
• Coronavirus: les derniers chiffres de la propagation de la pandémie
  Source : Financial Times  + Pierre Paperon  - 17 avril 2020
• Covid 19 point épidémiologique par Région de France
  Source : Santé Publique France – Mapthenews

Cette newsletter est éditée par Gustave Roussy, sous la direction éditoriale du Pr Fabrice Barlesi et avec la coordination du Dr Antoine Crouan.

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