Projet de recherche
UMR 981 - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
Les cellules tumorales brouillent-elles les conversations des cellules immunitaires pour se protéger ?
Projet de recherche de l’équipe du Dr Olivia Fromigué, soutenu par la fédération Enfants Cancers Santé (2022 - 2024)
La résistance au traitement est un problème clinique majeur dans le cas de l’ostéosarcome, tumeur osseuse touchant les enfants et adolescents à pronostic sombre. La récidive et l’apparition de métastase sont fréquentes au point que 2 patients sur 5 ne pourront être guéris ! Il est urgent d’identifier le moyen de contrecarrer la résistance au traitement et améliorer les chances de guérison des patients.
Notre équipe a démontré que le taux de protéine MT2 (métallothionéine 2) dans les cellules tumorales cultivées au laboratoire est lié aux doses de chimiothérapie nécessaires pour les tuer, et que bloquer MT2 améliore significativement l’effet des chimiothérapies. Nous l’avons confirmé dans un modèle l’animal ce qui est très encourageant mais insuffisant pour exploiter cette découverte en clinique. Il est nécessaire de caractériser les conséquences de la surexpression de MT2 dans les cellules tumorales. Cette petite protéine est naturellement produite en faible quantité et s’occupe de réguler la disponibilité de certains ions physiologiques (zinc, cuivre…). En cas d’alerte, elle a pour mission d’éliminer les produits chimiques identifiés comme toxiques par la cellule (médicaments anti-tumoraux dans notre cas). Elle est alors produite en grande quantité pour assurer la détoxication de la cellule. C’est pour cela que sa surexpression est souvent liée à une moins bonne efficacité des chimiothérapies. Nous avons observé que cela peut aussi provoquer un déséquilibre ionique, en capturant trop de zinc. Or, cet ion est cofacteur de nombreuses molécules et son déficit va avoir des conséquences plus ou moins fâcheuses dans et autour de la cellule tumorale. Le zinc intervient ainsi dans la synthèse des protéines tumorales et est indispensable au bon fonctionnement du système de défense immunitaire.
Nous suspectons MT2 d’aider la cellule tumorale à se fabriquer « un masque » en modifiant la composition de sa membrane pour se dissimuler ou leurrer le système immunitaire. MT2 participerait de ce fait à la tolérance des tumeurs par le système immunitaire. Nous allons donc étudier les protéines à la surface des cellules tumorales et les signaux moléculaires (chimiokines) produits à destination des cellules immunitaires pour mieux comprendre la communication entre les cellules tumorales et les cellules de défense de l’organisme. Les résultats attendus renseigneront sur la valeur prédictive de MT2 sur la tolérance immunitaire des tumeurs d’ostéosarcome et si le ciblage de MT2 peut constituer une option thérapeutique.