Covid-19 News | 15 avril 2020

Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid-19, réalisée par des experts de Gustave Roussy.

Biologie

Quelles sont les cellules immunitaires à l’origine de la réponse inflammatoire excessive dans les formes sévères de Covid-19 ?

Dr Yohann Loriot, Gustave Roussy

L’histoire naturelle de l’infection Covid-19 commence à être bien décrite. De nombreuses études ont pu apporter des éléments concordants et robustes décrivant les caractéristiques sémiologiques, radiologiques et virologiques de l’infection (The Lancet). L’un des traits les plus sérieux de l’infection consiste dans la capacité de la maladie à opérer un virage abrupt vers une détresse respiratoire survenant parfois d’emblée, mais le plus souvent à l’orée de la première semaine de l’infection. Pour mieux prendre en charge la maladie, la compréhension des mécanismes physiopathologiques qui conduisent à ce phénomène potentiellement mortel est donc fondamentale pour trouver une parade thérapeutique. Dans cette perspective, trois études apportent des éléments de réponse, ou, à tout le moins, des pistes sur lesquelles se pencher en montrant l’implication de nouvelles populations de cellules immunitaires innées dans la régulation de la réponse inflammatoire pulmonaire au cours de l’infection

Un premier article paru dans Science Immunology rapporte la découverte d’une nouvelle sous-population de macrophages exprimant CD169 retrouvée dans les poumons. Ces macrophages CD169+ sont distincts des macrophages alvéolaires déjà bien décrits d’un point de vue transcriptomique et phylogénique. Dans le poumon, la grande majorité des macrophages sont situés dans les alvéoles. Mais lorsque les auteurs ont examiné du tissu pulmonaire au microscope, ils ont repéré une population beaucoup plus restreinte et très différente. Leur localisation au sein du poumon est bien différente en ce sens qu’on les retrouve majoritairement autour des nerfs sympathiques, autour du nœud broncho-vasculaire. Ces cellules nouvellement identifiées se rassemblent dans les voies respiratoires, en amont des alvéoles, et interagissent avec les nerfs environnants. A partir de modèles murins et de tissus humains, des analyses du transcriptome à l’échelle unicellulaire montrent que ces macrophages expriment de nombreuses molécules immunorégulatrices au cours des infections. Dans une série d’expériences à partir de souris, les auteurs ont éliminé les deux populations de macrophages de souris et ont ensuite infecté ces animaux, ainsi que des souris-témoins normales, avec un virus de la grippe. Il est apparu que les macrophages alvéolaires combattent le virus tandis que les macrophages associés aux nerfs maintiennent l’homéostasie du tissu et préviennent les lésions tissulaires dues à l’excès d’inflammation liés aux macrophages alvéolaires. Ces nouveaux macrophages suppriment donc l’excès d’inflammation. Les souris dépourvues de ces macrophages ont produit plusieurs molécules inflammatoires en quantités plus importantes. C’est notamment le cas de l’interleukine-6 impliquée dans les formes graves du Covid-19.

S’agissant de l’infection Covid-19 elle-même, une étude (soumise mais pas encore évaluée) a analysé le transcriptome de plus de 13 000 cellules (single-cell RNA seq) mononuclées issues du sang périphérique (PBMC) à différents stades de la maladie de trois patients atteints d’une forme sévère de Covid-19 et traités par tolicizumab (Guo et al. Tocilizumab treatment in severe Covid-19 patients attenuates the inflammatory storm incited by monocyte centric immune interactions revealed by single-cell analysis) Les données publiques de patients indemnes de toute infection Covid ont été intégrées en tant que contrôle. Lorsqu’ils ont comparé les différentes populations de monocytes obtenus au stade sévère et au stade de guérison, ils ont pu identifier la présence de sous-type de monocytes spécifiques du stade sévère. Ces monocytes expriment préférentiellement des cytokines et chemokines telles que les TNF, IL10, CCL3 et IL6 connues pour être impliqués dans le choc cytokinique mais aussi d’autres cytokines moins bien décrites dans ce phénomène jusqu’à présent telles que CCL4, CCL20, CXCL2.  Les gènes de l’inflammasome (NLRP3, IL1B) étaient également fortement surexprimés.  Enfin, ces monocytes expriment également les gènes du complément (C1QA-B-C) témoignant peut-être d’une différenciation macrophagique (cf Science Immunology). Grâce à des outils bioinformatiques, ils ont pu déterminer que des interactions monocytes->lymphocytes et monocytes-> plasmocytes étaient prédominantes durant la phase sévère. Le modèle global suggère donc l’activation fondamentale des monocytes induisant une activation des lymphocytes et des plasmocytes.

Ces résultats sont corroborés par les données d’une troisième étude qui s’est attelée à caractériser le paysage immunologique du liquide obtenu par lavage bronchoalvéolaire de patients atteints de Covid-19 sévère (SDRA) par single-cell RNAseq (Liao et al. The landscape of lung bronchoalveolar immune cells in Covid-19 revealed by single-cell RNA sequencing). Ces analyses mettent en évidence une grande hétérogénéité des sous-types de macrophages et identifient de nouveaux types de macrophages dans ces prélèvements. Ils montrent en particulier que des macrophages dérivés des monocytes FCN1+ et très inflammatoires (et non pas les macrophages alvéolaires habituels, les macrophages FABP4 qui sont absents chez patients sévères) constituent l’immense majorité de la population dans les formes sévères, et sont prédominants dans les formes modérées. Un autre type de macrophages SPP1+ est retrouvé dans les formes sévères et pourrait représenter des macrophages impliqués dans la fibrose pulmonaire. Par ailleurs, le LBA des patients atteints d’une forme modérée est pourvu de lymphocytes T CD8+ clonaux ce qui suggère l’induction d’une réponse immunitaire adaptative robuste chez les malades guéris du Covid-19.

Ces trois études suggèrent donc que des populations très spécifiques de cellules immunitaires innées soient à l’origine ou à tout le moins jouent un rôle dans la genèse de ce phénomène. Leur étude permettra possiblement d’identifier ces cibles pharmacologiques à explorer.

Quelles implications ?

i. l’atténuation de l’activation des myéloïdes et plus globalement du système immunitaire innée paraît cruciale

ii. le rationnel du blocage pharmacologique de IL6R est renforcé

iii. le blocage de l’inflammasome pourrait être une piste (il existe déjà des inhibiteurs de IL1-B)

iv. une réponse immunitaire adaptative spécifique robuste est constatée justifiant le développement de vaccin

Recherche

Épidémiologie du Sars-CoV-2 et mortalité par maladie de Covid-19 chez des patients cancéreux français (Oncovid)

Source : Clinical Trials – 3 avril 2020 – Stefan Michiels, Lisa Derosa, Gustave Roussy

Oncovid est une étude prospective multicentrique nationale en France, promue par Gustave Roussy, visant à évaluer la prévalence et l'incidence sur trois mois de l'infection par le Sars-Cov-2 chez les patients atteints de tumeurs solides ou hématologiques (localement avancé ou métastatique). Nous nous attendons à recruter 1 000 patients dans onze centres sur une période d’inclusion de trois mois. En raison de leur système immunitaire affaibli, les patients cancéreux ont un risque plus élevé de développer Covid-19 que les autres patients, ainsi que potentiellement un pronostic moins favorable. Un traitement à l'hydroxychloroquine et/ou à l'azithromycine sera proposé à certains patients infectés par le Sars-Cov-2 afin d'étudier la mortalité par Covid-19, la mortalité par d’autres causes et la sécurité d’un tel traitement au sein d’une population cancéreuse.

L’étude iCARE – International Covid-19 Awareness and Responses Evaluation : Pouvons-nous optimiser les stratégies pour aplatir la courbe d’infection Covid-19 ?

Dr Sarah Dauchy, Dr Valérie Lapierre, Gustave Roussy

La pandémie Covid-19 met à jour un facteur clé de succès pour maîtriser la propagation du Covid-19 et « aplatir la courbe des infections » : le respect par les populations des mesures comportementales de prévention. Le respect de ces mesures par les populations dépend de la compréhension des directives, de la reconnaissance de leur pertinence et de la capacité à les respecter. Les Canadiens du Centre de médecine comportementale de Montréal proposent une étude internationale dont le but est d'évaluer la compréhension, les attitudes et le respect des mesures de prévention locales. En fournissant des informations importantes en temps réel sur la sensibilisation de la population face aux annonces et directives des autorités sanitaires, les attitudes et les préoccupations qui en résultent, et le respect de ces mesures, cette étude apportera des informations essentielles pour améliorer les recommandations et directives adressées aux populations, et ainsi contribuer à l’efficacité des stratégies utilisées pour ralentir la propagation du Covid-19 partout dans le monde. Nous vous encourageons à contribuer à cette étude et à la proposer largement autour de vous.

Pour participer : il suffit de se connecter en ligne pour répondre au questionnaire (10 min).

Vous trouverez la description de l'étude incluant les objectifs et la méthodologie.

Synthèse des nombreuses interventions thérapeutiques contre # Covid-19

Source : Jama – 13 avril 2020

Clinique

Patients with cancer appear more vulnerable to Sars-CoV-2: a multi-center study during the Covid-19 outbreak

Source : The Lancet - 8 avril 2020 – Commentaires : Pr Caroline Robert, Gustave Roussy Retentissement de l’infection à Covid-19 chez les patients atteints de cancer : plus d’impact mais attention aux conclusions faites sur les analyses en sous-groupes.

Une étude de cohorte rétrospective comparant les taux de décès, et de complications sévères de l’infection par le Covid-19 entre deux groupes de patients hospitalisés infectés par le virus et atteints de cancers (105 patients) ou indemnes de maladie cancéreuse : 233 patients dans 14 hôpitaux de la Province de Hubei en Chine sur une période de 2 mois : janvier et février 2020. Il s’agissait de cancers de types et de stades évolutifs variés. Les cancers du poumon et du tube digestif étaient les plus représentées (20,9% et 12,4% respectivement). L’âge moyen des patients atteint de cancer était de 61 versus 50 chez les patients non cancéreux, et ils avaient eu plus d’infections contractées à l’hôpital et d’antécédent cardiovasculaires que le groupe contrôle. Il n’y avait pas différence significative pour les autres facteurs tels que le genre, la présence d’une pression artérielle élevée, de diabète, d’atteinte hépatique ou rénale préexistante. Le mode de présentation était similaire à l’exception des douleurs thoraciques plus fréquentes chez les patients cancéreux.

Le risque de décès est apparu environ trois fois plus important dans le groupe de patients avec cancer (OR : 2.88). Les risques de complications sévères et de recours à la ventilation mécanique étaient aussi plus élevés chez les patients cancéreux, même après analyse multivariée prenant en compte les comorbidités et l’âge avec un risque relatif proche de 2 (OR : 2.12). Mais ce risque relatif élevé portait essentiellement sur les patients métastatiques (OR du risque de décès de plus de 6) alors que les patients non métastatiques (stade I à III n’ont pas de risque de décès ni de complications significativement plus élevées que les patients sans cancers. Les risques sont variables en fonction du type de cancer avec une incidence de décès et de complications graves plus importante pour les cancers hématologiques six patients) puis les cancers du poumon. Les patients avec un cancer du poumon, ou des métastases pulmonaires d’autres cancers, semblaient également plus vulnérables. Enfin, les types de traitements reçus dans les 40 jours précédant l’infection ont été analysés et les auteurs ont conclu à un risque plus important chez les patients traités par chirurgie (huit patients) ou immunothérapie (six patients ayant reçu un anti-PD1 pour cancer du poumon) et l’absence d’impact délétère des thérapies ciblées (quatre patients traités par un anti-EGFR pour cancer du poumon) ou la radiothérapie (treize patients).

Cette étude pose une question importante et conclut de façon non surprenante à une plus grande vulnérabilité des patients cancéreux vis-à-vis de l’infection par Covid-19 et de ses complications en comparaison aux patients indemnes de cancers.

Cependant les résultats obtenus sur les sous-groupes de patients doivent être regardés avec un œil critique car, quand on regarde en détail les effectifs des populations concernées dans chaque sous-groupe analysé, on voit que ces effectifs sont très réduits. Ainsi, on constate en lisant le tableau 1, que le groupe de patients atteints de cancers métastatiques, population pour laquelle le risque relatif est très important par rapport aux patients non cancéreux, ne comporte que 17 patients soit seulement 16%. On comprend donc que pour 88 patients avec cancer de stade I à III, (84% de la population étudiée), il n’y avait pas d’augmentation significative du risque par rapport aux patients sans cancer. On ne connaît pas la répartition des patients métastatiques au sein de chaque type de cancer.

Les conclusions sont donc faites sur de tout petits groupes de patients. Les conclusions sur les patients atteints de cancers hématologiques portent sur seulement neuf patients dont on ne connaît pas bien l’état d’avancement de la maladie cancéreuse. Les mêmes limitations portent sur les patients traités par immunothérapie car il n’est pas possible de conclure sur l’effet péjoratif des anti-PD1 à partir d’une population de six patients dont on ignore le degré de sévérité lié à la maladie.

Recommandations de pratique pour la radiothérapie du cancer du poumon pendant la pandémie de Covid-19 : une déclaration de consensus ESTRO-ASTRO

Source : Radiotherapy and Oncology – mars 2020 – Co-auteur, Dr Cécile Le Pechoux, Gustave Roussy

Nous participons à des recommandations au niveau national ou international sur la prise en charge de nos patients en fonction du type de cancer et/ou du traitement qu’ils pourraient recevoir en cette période de pandémie Covid-19.  A ce titre, 32 « Onco-Rad thoraciques », membres des sociétés d’oncologie radiothérapie européenne et nord-américaine (ESTRO et ASTRO) ont proposé une stratégie thérapeutique aussi consensuelle que possible (methode delphi) dans six situations cliniques fréquentes de cancer du poumon (CBNPC ou CPC) selon deux scénarios :

1) phase précoce de pandémie où le but est de minimiser l’exposition des patients et des soignants.

2) phase plus tardive avec risque de réduction du personnel pour assurer les traitements. Vue la rapidité évolutive des cancers du poumon, il y avait un fort consensus sur la prise en charge rapide des patients avec cancers localement avancés ou patients métastatiques pour traitement antalgique ou symptomatique (y compris les RT stéréotaxiques), en proposant des traitements plus hypofractionnés, voire très hypofractionnés. Les situations où le traitement pouvait être reporté voire annulé étaient moins consensuelles…

 Enfants et Covid-19

Pr Gilles Vassal, Gustave Roussy

Vendredi 10 avril, le directeur général de la santé a annoncé le décès d’un enfant de moins de 10 ans en Ile-de-France infecté par Sars-CoV-2, mais « les causes du décès sont multiples », a-t-il ajouté.

Que sait-on aujourd’hui de Covid-19 chez l’enfant ?

Les toutes premières études épidémiologiques publiées confirment que les symptômes chez les enfants sont minimes ou modérés, les cas sévères étant exceptionnels. En Chine, 1 % des cas positifs étaient chez des enfants de moins de 10 ans (JAMA). L’hôpital pédiatrique de Wuhan était le seul autorisé à prendre en charge les patients de moins de 16 ans infectés. Il vient de publier ses statistiques dans NEJM. 171 enfants (âge médian, 6,7 ans – de 1 jour à 15 ans) ont eu une infection Sars-CoV-2 confirmée : 41 % avait de la fièvre, 27 enfants n’avaient aucun symptôme, douze seulement des signes radiologiques. Trois enfants ont nécessité une assistance ventilatoire. Ils avaient des pathologies associées : hydronéphrose, leucémie en traitement d’entretien, invagination intestinale. Un enfant de 10 mois avec une invagination et une défaillance multiviscérale est décédé quatre semaines après son admission.

Pourquoi Covid-19 est-il moins sévère chez l’enfant ?

Il est bien établi que les comorbidités comme diabète, hypertension, obésité, maladies respiratoires sont des facteurs de risque aggravant chez l’adulte. A ce titre, les informations venant des Etats-Unis montrent que la population afro-américaine est particulièrement touchée. La très grande majorité des enfants se porte bien et n’a pas de comorbidités. Certaines infections virales sont moins sévères chez l’enfant que chez l’adulte. Ce fut le cas lors de la pandémie H1N1 en 2009. C’est aussi le cas pour certaines viroses pédiatriques comme la rubéole ou les oreillons. Quelle en est la raison biologique ? Y a-t-il un rôle pour l’immunité innée plus présente chez l’enfant ? (Jour Microbiol Immu Infec). Les mesures barrières s’appliquent aux enfants et les équipes d’hémato-oncologie pédiatrique sont particulièrement vigilantes pour protéger les enfants sous traitement.

Les enfants sont tout de même en danger

La poursuite des enquêtes épidémiologiques définira si le risque de décès par Covid-19 reste très faible dans la population pédiatrique. En revanche, la crise sanitaire et le confinement impactent déjà les enfants. Alertant sur ce sujet le 8 avril, l’OMS  a appelé les gouvernements, la communauté internationale et les dirigeants de tous les secteurs à réagir d'urgence en unissant leurs efforts pour protéger les enfants contre les risques accrus de violence, d'exploitation et de maltraitance dans le cadre de la réponse plus large à Covid-19 (Unicef).

Le diabète, facteur pronostique au cours de l’infection Covid-19 ?

Dr Bruno Raynard – Gustave Roussy
Sources : Clin Res Cardiol - Obesity - JAMA Intern Med - Am J Physiol Endocrinol Metab - Reanimation

Dans une méta-analyse chinoise concernant plus de 1 500 patients Covid-19 symptomatiques, près de 10 % d’entre eux avaient un diabète. Et dans deux séries issues de réanimations française et chinoise, 10 à 23 % des patients en situation d’insuffisance respiratoire avaient un diabète. Le diabète est donc la deuxième ou la troisième comorbidité la plus fréquemment retrouvée chez les patients les plus gravement atteints du coronavirus. Cette pathologie est donc un facteur de risque d’invasivité du coronavirus mais aussi d’agressivité de l’infection et de son caractère systémique. Le diabète est un facteur de risque indépendant de SDRA au cours de l’infection Covid-19. Indépendamment d’autres morbidités fréquemment associées au diabète (obésité, dénutrition, maladies cardiovasculaires…), son lien pronostique pourrait être expliqué par deux types de mécanismes : d’abord une plus grande présentation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ACE2) au niveau alvéolaire – et l’on sait que l’ACE2 est le récepteur privilégié du Sars-CoV 2 au niveau pulmonaire, et ensuite une inhibition des défenses anti-virales (chémotactisme des neutrophiles, phagocytose des micro-organismes, réponse interféron). De plus une hyperglycémie en situation d’agression sévère favorise le stress oxydant et un état pro-inflammatoire inadapté.

Depuis plus d’une décennie, les règles définissant le contrôle glycémique des patients de réanimation ont été établies par les sociétés savantes SFAR, SRLF et SFNCM. Il est recommandé de maintenir la glycémie en dessous de 10 mmol/L, et de privilégier l’insulinothérapie plutôt que les antidiabétiques oraux. Les thialozidinediones (troglitazone, pioglitazine, rosiglotazone) pourraient augmenter l’expression alvéolaire de l’ACE2. Leur emploi pourrait être déconseillé en situation d’infection Covid-19.

Prévention

Masques faciaux contre Covid-19 : examen des preuves

Source : medicine & pharmacology – 10 avril 2020

Les personnes « asymptomatiques »

• 4/5e des personnes contaminées sont asymptomatiques - BMJ – 2 avril 2020
• La transmission du virus pourrait être aéroportée – Science – 2 avril 2020

Le déconfinement

• Impact attendu du confinement et stratégies de sortie possibles - Inserm – 12 avril 2020
• Déconfinement : le conseil scientifique ébauche un tableau de bord – JIM – 8 avril 2020
• Il ne suffira pas de porter des masques pour pouvoir déconfiner – Catherine Hill - 7 avril 2020

Liens utiles

• SAPRIS : grande enquête nationale  pour étudier la santé et les enjeux sociaux de la pandémie de Covid-19 et du confinement  
  Source : Inserm - 10 avril 2020 - Participation Gustave Roussy, Cohorte E3N-E4N
• A patient reported outcome platform, a useful tool to improve monitoring and effective management of Covid-19–positive patients with cancer  
  Source - European Journal of Cancer – 27 mars – Florian Scotte, Etienne Minvielle, Olivier Mir, Fabrice Andre, Fabrice Barlesi, Jean-Charles Soria, Gustave Roussy
• Recommendations from national regulatory agencies for ongoing cancer trials during the Covid-19 pandemic  
  Source : The Lancet -  8 avril 2020
• Coronavirus statistics: what can we trust and what should we ignore?  
  Source : The Guardian, Sylvia Richardson, David Spiegelhalter – 12 avril 2020
• Cumulative Risk Factors for Covid-19 Complications in Patients with Lung Cancer   
  Source : ESMO – 10 avril 2020
• Challenges in lung cancer therapy during the Covid-19 pandemic  
  Source :The Lancet – 9 avril 2020
• Associations between immune-suppressive and stimulating drugs and novel Covid-19-a systematic review of current evidence  
  Source : NCBI – 27 mars 2020
• Taking care of older patients with cancer in the context of Covid-19 pandemic  
  Source : The Lancet – 14 avril 2020
• Oncologie et Covid-19  
  Source : L’Académie de Médecine recommande :
  1. que les possibilités de recours aux soins soient sauvegardées […]
  2. d’adapter la prise en charge de certains patients au contexte épidémique […]
• Coronavirus et Afrique
  Source : Institut Montaigne : Sénégal – RDC – Côte d’Ivoire – Kenya – Afrique du Sud
• Coronavirus: les derniers chiffres de la propagation de la pandémie
  Source : Financial Times  + Pierre Paperon  - 14 avril 2020

Cette newsletter est éditée par Gustave Roussy, sous la direction éditoriale du Pr Fabrice Barlesi et avec la coordination du Dr Antoine Crouan.

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