Rationnel :

L’immunothérapie (IO) est un traitement en pleine expansion dans de multiples types de cancers métastatiques avec une amélioration de la survie pour certains. Concernant les immunothérapies actuellement commercialisées de type inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et anti CTLA-4, le rythme et la durée du traitement sont recommandés jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Toutefois, la durée maximale et minimale de ces traitements est actuellement inconnue. Il ne semble pas exister d’effet-dose majeur avec les anti-PD-1 ni d’influence de la fréquence d’administration (toutes les 2, 4 ou 6 semaines) sur la réponse tumorale ou son maintien. De plus, des études de phase I ont montré que la saturation des récepteurs (PD-1/PD-L1) pouvait persister longtemps après la demi-vie de l’IO et qu’une administration tous les 3 mois d’un anti-PD1 pouvait générer le même niveau d’activité qu’une administration tous les 15 jours. Des études in silico de modélisation suggèrent que des administrations plus espacées pourraient ne pas obérer l’efficacité, en raison des propriétés pharmacocinétiques de l’IO, de leur demi-vies d’élimination longues, et des concentrations plasmatiques usuellement mesurées bien supérieures au seuil minimal requis pour assurer un engagement optimal de la cible. A l’exception du mélanome métastatique en réponse complète, il n’existe pas de données internationales substantielles concernant les patients répondeurs pour interrompre le traitement sans crainte d’une rechute par les patients et les médecins. Le traitement par IO est parfois toxique et/ou inefficace. Le coût croissant des médicaments anticancéreux à l’ère de l’immunothérapie est devenu une préoccupation grandissante des autorités de santé du monde entier. L’administration chronique a des conséquences importantes pour les patients et les systèmes de santé, avec de multiples visites médicales et le risque de toxicités chroniques, évolutives et parfois mortelles induites par l’immunothérapie. MOIO est une étude pragmatique et stratégique qui, pour la première fois, compare dans une étude de phase III randomisée, l’administration standard d’IO, par rapport au même agent administré tous les trois mois, pour des patients ayant un cancer localement avancé ou métastatique en réponse (complète ou partielle) après 6 mois d’IO standard (hormis le mélanome en rémission complète).

Objectif principal :

Démontrer la non-infériorité en terme de Survie Sans Progression (SSP) d'un schéma posologique IO d'intensité réduite versus un schéma d'administration IO standard pour des patients en réponse après 6 mois de traitement d'IO standard.

Objectifs secondaires :

Evaluer dans les deux bras :

1. Le rapport coût-efficacité,

2. La survie sans progression selon les critères iRECIST ou imPERCIST,

3. Le taux de réponse objective 12 mois et 24 mois après la randomisation,

4. La survie globale,

5. La durée de réponse 12 mois après la randomisation, 6. La qualité de vie (questionnaires EORTC QLQ-C30 et EQ-5D-5L),

7. L'anxiété et la peur de la récidive avec des questionnaires spécifiques,

8. Le profil de sécurité des IO.

Objectifs ancillaires :

Etude de pharmacocinétique: Mesurer les concentrations résiduelles de l’IO dans le plasma (concentrations minimales).

Etude d’Immuno-monitoring: Identifier les biomarqueurs de la réponse à long terme permettant une réduction de dose IO.

Etude de l’ADN tumoral circulant : Évaluer la charge mutationnelle circulante ainsi que le profil mutationnel tumoral à l’inclusion et leur corrélation avec l'efficacité du traitement.

Design de l’essai :

Essai de phase 3 multicentrique, randomisé et contrôlé en ouvert. Les patients seront randomisés 1:1 dans deux bras :

• Bras Expérimental_Posologie d'intensité réduite d'IO, a administrée toutes les 12 semaines (à la même dose)
• Bras Contrôle_ IO Standard : Poursuite de l'IO aux mêmes niveaux de dose et rythmicité

Les patients seront traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décès ou choix du patient