Etude de phase 1/2 pour les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques avec le gène MTAP délété afin d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antitumorale du TNG908.
Rationnel :
Le TNG908 est une petite molécule inhibitrice, puissante et sélective de la PRMT5, administrée par voie orale, qui se lie à la MTA. Des concentrations élevées de MTA se trouvent dans les cellules tumorales ayant perdu le gène MTAP, ce qui traduit l’excellente spécificité du TNG908 pour les cellules tumorales ayant perdu la MTAP par rapport aux cellules tumorales normales qui présentent une expression intacte du gène MTAP.
Objectif :
Principal - Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et le
schéma posologique du TNG908.
Principal - Phase 2 : Évaluer l’activité antinéoplasique du TNG908 chez
des patients atteints de tumeurs solides avancées avec perte de MTAP.
Déroulement :
La phase 1 inclura jusqu’à 35 patients et évaluera les doses progressives de TNG908 administré 2x/j, avec la possibilité d’explorer d’autres schémas posologiques en fonction des paramètres PK observés et des données de sécurité d’emploi et de tolérance. La dose de départ sera de 25 mg 2x/j. L’escalade de dose sera guidée par une méthode d’intervalle de probabilité de toxicité modifié (mTPI - modified toxicity probability interval) s’appuyant sur un algorithme de probabilité statistique, calculé en prenant en compte tous les patients traités dans les cohortes précédentes et actuelles au même niveau de dose afin de déterminer la dose que devront recevoir les cohortes futures.
La phase 2 évaluera le TNG908 en tant qu’agent unique selon un plan de Simon en 2 étapes dans environ 5 bras dont la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D – Recommended Phase 2 Dose) et le calendrier sélectionnés seront déterminés suivant la phase 1. Chaque bras peut inclure jusqu’à 27 patients en fonction des réponses cliniques observées. Des bras supplémentaires pourront être ajoutés en fonction des données de réponse au fur et à mesure de de l’étude.
Durée :
Le calendrier de l’étude comprend :
- Présélection moléculaire (jusqu’à 3 mois pour la FMI (Foundation Medicine).
- Sélection (jusqu’à 28 jours)
- Traitement en cycles de 28 jours chacun (durée et calendrier variables pour le traitement global). La durée médiane de traitement prévue est comprise entre 3 et 6 mois, selon la cohorte.
Suivi (dans la phase 2 uniquement - environ 1 an à partir de la dernière dose du traitement à l’étude)