Dynamique et stabilité du génome
Cette équipe est rattachée à l’UMR9019 CNRS - Intégrité du Génome et Cancers
Thèmes de recherche
Dynamique et stabilité du génome
L'équipe Dynamique et stabilité du génome vise à comprendre comment les altérations du métabolisme et de la stabilité du génome influencent la tumorigenèse, la progression du cancer, le choix des traitements et le vieillissement.
Plus spécifiquement, l'équipe étudie les mécanismes contrôlant la (in)stabilité des régions répétées de l’ADN ainsi que le lien entre cette instabilité, la formation de structures alternatives de l’ADN et les thérapies anticancéreuses ciblées. L’équipe cherche également à comprendre comment le choix entre les différentes voies de réparation des cassures double brin (DSB - double strand break) influence l’équilibre entre tumorigenèse et vieillissement, et comment la réparation des DSB est reliée à l’instabilité des répétitions.
Les projets de l'équipe s’appuient sur une large gamme d’approches expérimentales, incluant des modèles cellulaires dérivés de souris et de patients, le séquençage du génome entier par technologies à lectures courtes et longues, des essayes de génomique fonctionnel (par exemple : criblages CRISPR, ChIP-seq, END-seq, RNA-seq), ainsi que l’analyse de données à grande échelle.
Mécanismes de formation et de ciblage des triplex d’ADN dans le cancer
Environ 3 % du génome humain est composé de répétitions simples en tandem, représentant plus d’un million de séquences capables de former des structures alternatives de l’ADN (non-B), telles que les cruciformes, les triplex (ADN-H) et les quadruplexes de guanine (ADN-G4). Ces structures contribuent à l’instabilité du génome et sont enrichies dans les cellules cancéreuses, une caractéristique désormais exploitée à des fins thérapeutiques.
Nos recherches ont montré que les cellules cancéreuses présentent des niveaux élevés de triplex d’ADN/ADN-H, des structures alternatives formées durant la réplication et favorisant l’instabilité du génome. Notre groupe vise à :
- Comprendre les mécanismes qui conduisent à la formation de triplex d’ADN dans les cellules cancéreuses ;
- Identifier les types de tumeurs et les contextes biologiques dans lesquels les triplex d’ADN peuvent être ciblés thérapeutiquement ;
- Utiliser ou développer des petites molécules capables de se lier et de stabiliser les triplex d’ADN afin d’éliminer sélectivement les cellules cancéreuses.
Cancers MSI : instabilité des répétitions et nouvelles interventions thérapeutiques
L’instabilité des microsatellites (MSI) est une signature mutationnelle associée aux séquences répétées d’ADN et résulte d’un défaut du système de réparation des mésappariements (dMMR – mismatch repair deficiency). La prévalence du MSI varie selon les types de cancer, atteignant environ 31 % des carcinomes de l’endomètre et plus de 10 % des adénocarcinomes du côlon et de l’estomac.
Récemment, les tumeurs dMMR/MSI ont montré de fortes réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ce qui a élargi les options thérapeutiques et amélioré la survie des patients. Cependant, la résistance à ces traitements reste un défi majeur, nécessitant le développement de nouvelles alternatives.
Nous cherchons à identifier des vulnérabilités supplémentaires dans les tumeurs MSI afin d’établir des stratégies thérapeutiques qui pourraient rendre ces tumeurs complètement traitables.
Des études précliniques récentes ont démontré que les tumeurs MSI sont particulièrement sensibles à l’inactivation de l’hélicase WRN, supposée résoudre des structures alternatives d’ADN issues des expansions de répétitions — des caractéristiques mieux caractérisées grâce au séquençage de 3e génération (longues lectures). Des inhibiteurs de WRN sont en cours de développement et des essais cliniques ciblant WRN dans les tumeurs MSI sont en cours.
Dans notre laboratoire, nous visons à :
- Développer des protocoles de séquençage pour caractériser l’instabilité des répétitions dans les tumeurs dMMR/MSI ;
- Élucider les mécanismes sous-jacents à l’instabilité des répétitions dans les tumeurs MSI ;
- Développer des bases scientifiques et des outils diagnostiques pour mieux identifier les patients pouvant bénéficier de thérapies par inhibition de WRN.
Choix de la voie de réparation des cassures double brin et son rôle dans la tumorigenèse
Les cassures double brin (DSB – double strand break) comptent parmi les lésions de l’ADN les plus toxiques. La recombinaison homologue (HR – homologous recombination) est une voie clé de réparation des DSB, en particulier durant les phases S-G2 du cycle cellulaire, où elle assure une progression fidèle de la fourche de réplication.
Une déficience en recombinaison homologue (HRD – homologous recombination deficiency) est à l’origine de nombreux types de cancer. Notamment, des mutations inactivatrices germinales dans BRCA1 ou BRCA2 sont associées à un risque de cancer du sein atteignant jusqu’à 70 % au cours de la vie. Pour le cancer de l’ovaire, les mutations de BRCA1 confèrent un risque de 44 %, et celles de BRCA2 un risque de 17 %. L’inactivation des gènes de HR peut également causer des syndromes de développement avec une prédisposition au cancer infantile, tels que l’anémie de Fanconi due à des mutations homozygotes dans BRCA1 (FANC-R) ou BRCA2 (FANCD1).
La HRD ne se limite pas aux mutations héréditaires — elle peut également résulter d’un ensemble de mutations somatiques et d’événements d’inactivation épigénétique. Malgré sa prévalence et son importance clinique, les mécanismes par lesquels la HRD initie et favorise le cancer restent encore mal compris.
Nos recherches abordent les questions suivantes :
- Quels sont les mécanismes qui gouvernent le choix de la voie de réparation des DSB ?
- La déficience en recombinaison homologue entraîne-t-elle intrinsèquement la tumorigenèse, ou bien la favorise-t-elle via l’activation de voies de réparation alternatives et mutagènes ?
- Comment l’inflammation et le vieillissement sont-ils liés à des défauts de réparation de l’ADN par recombinaison homologue ?
